Cloninger leginkább a temperamentumjellemzők és a neurotranszmitter-rendszerek közötti kimondottan szoros kapcsolatot feltételező elméletéről ismert (1987). Elképzelésében három fő temperamentumjellemzőt tárgyal, melyeket monoamin-neurotranszmitter rendszerek eltérő aktivitásához kapcsol. Az újdonságkeresés, mely az új ingerek keresésének tendenciájára utal, a dopaminerg aktivitáshoz köthető. Az ártalomkerülés, mely az averzív ingerek elkerülésének tendenciája és viselkedéses gátlással jár együtt, a szerotonerg funkciókkal hozható összefüggésbe. A jutalomfüggés a szociális jutalmak keresésének hajlama és a noradrenerg működésekhez kapcsolódik Cloninger rendszerében (10.2. táblázat). Elméletének figyelemre méltó részlete, hogy bár eredeti modelljének nem képezte részét, a hozzá kapcsolódó kérdőív tételeinek faktoranalízise kapcsán nemzetközi mintákon stabilan megjelenő jelleg a kitartás dimenziója, ami később az eredeti kérdőív (Tridimensional Personality Questionnaire, TPQ: Cloninger és mtsai 1991) átdolgozását is inspirálta (Temperament and Character Inventory, TCI: Cloninger 1994). Értelemszerűen, mivel az első elképzelés nem utalt a kitartásra, ehhez nem rendelt konkrét neurotranszmitter funkciót. Mindazonáltal az utóbbi kutatások szerint a négy temperamentumkomponens már az iskoláskor előtti időszakban azonosítható. Annak ellenére, hogy a skálaértékek és a transzmitter funkciók közötti kapcsolatra irányuló kutatások eredményei ellentmondásosak, rendkívül elterjedt mérőeszköznek minősül a kandidáns génvizsgálatokban. Ez annak köszönhető, hogy Cloninger modellje az első azon elképzelések között, melyek olyan struktúrákhoz kapcsolták a pszichológiai jellemzőket, amelyek vizsgálatára lehetőséget adtak a modern genetikai eljárások – a monoamin-transzmitter-rendszerek komponenseinek genetikai variációi a mai napig a legnépszerűbb kandidánsai a temperamentumjellemzőknek. Itt konkrétan Benjamin, Lesch és Ebstein korai eredményeire gondolunk, melyeket a fejezet később részletesen tárgyal.