A QSAR-módszerek közül külön figyelmet érdemelnek a 3 dimenziós eljárások. Megjegyezzük, hogy a molekulák térbeli szerkezetén alapuló leírók (például dipólus momentum) megjelenhetnek regressziós típusú QSAR-egyenletekben is, de 3D módszereknek általában azokat nevezzük, amelyek a molekula körüli térben számított kölcsönhatási terek és a biológiai hatás között teremtenek kapcsolatot. A leginkább ismert ilyen eljárás a CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) (Cramer és mtsai 1988), illetve annak módosított változata a CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis) (Klebe és mtsai 1994). A CoMFA-módszer egy fehérjéhez hasonlóan kötődő molekulák körül vizsgálja a molekulák által létrehozott kölcsönhatási teret, és ezek, valamint a fehérje iránt mutatott affintások között keres összefüggést. A módszer alapfeltételezése, hogy a vegyületek hasonló módon kötődnek a fehérjéhez, és ismerjük a vegyületek bioaktív konformációját, vagyis azt a konformációt, amely a fehérjével képzett komplexben jelen van. A módszer ezért elsősorban vegyületcsaládok vizsgálatára alkalmas. A bioaktív konformáció ismert lehet a vegyületcsalád egy tagjának kísérleti komplex szerkezetéből, de származtathatjuk dokkolásból vagy farmakofór modellből is. Minden esetben előnyt élveznek a merev vegyületek, amelyeknél a kis konformációs szabadság jó eséllyel biztosítja a különböző vegyületek bioaktív konformációjának azonosítását. A CoMFA-analízis megkívánja, hogy a vizsgált vegyületeket a bioaktív konformációjukban egymásra illesszük, Ennek segítésére a modellező programok különböző algoritmusokat kínálnak. A tapasztalat szerint, a molekulák egymásra illesztése a CoMFA-módszer kritikus eleme, amely nagymértékben befolyásolja az analízis eredményét.