A poláris molekulafelszín (polar surface area, PSA) volt az első számított molekulaleíró, amit sikerrel alkalmaztak a mért permeabilitási adatok közelítésére. A PSA a molekulában levő nitrogén- és oxigén-, valamint az esetlegesen ezekhez kapcsolódó hidrogén atomok van der Waals-felületének összege egy adott konformáció esetén. Elsőként Waterbeemd és Kansy (van de Waterbeemd és mtsai 1992) korreláltatta az általuk számított PSA-értékeket mért agyi permeabilitási adatokkal. Ezt követően Palm és munkatársai (1997) használták az általuk bevezetett dinamikus PSA-értékeket CaCo-2- és HIA%-adatok modellezésére. Mivel a PSA-értéket egy adott konformerre számítják, az adott molekula különböző konformációinak hatását a poláris molekulafelszínre a dinamikus PSA (PSAd) képes figyelembe venni. Mivel egy sok forgatható kötéssel rendelkező molekula esetén az egyes konformerekre számolt PSA-értékek jelentősen eltérhetnek egymástól, Palm és munkatársai az összes kis energiájú konformert vették figyelembe, és ezek PSA-értékeit azok Boltzmann-eloszlásával súlyozva összegezték. A szerzők szigmoid kapcsolatot találtak a PSAd és a mért felszívódott hányad (fraction absorbed, FA) között húsz vizsgált gyógyszerre (N = 20, R2 = 0,94, RMSE = 9,2%). Ugyanerre a vegyülethalmazra Clark (1999) megmutatta, hogy az eredeti, egy konformerre számolt PSA is megfelelő eredményt ad a HIA% előrejelzésében (N = 20, R2 = 0,94, RMSE = 9,1%), ráadásul a dinamikus PSA-val szemben ennek számítása jóval kevesebb erőforrást igényel. Stenberg és munkatársai (2001) részleges legkisebb négyzetek módszerét (partial least squares, PLS) és főkomponens-analízist (principal component analysis, PCA) használtak, hogy a poláris molekulafelszínt könnyebben interpretálható molekulaleírókra bontsák. Megmutatták, hogy a PSA varianciájának 93%-a magyarázható a hidrogénkötés donorok, a hidrogénkötés akceptor oxigén és nitrogén atomok számával. Ertl 2000-ben publikált tanulmányában (Ertl és mtsai 2000) javaslatot tett egy fragmensalapú PSA-számítási módszerre. A megközelítés különböző poláris funkciós csoportok statisztikusan meghatározott PSA fragmenseinek egyszerű összegzésén alapul és topológiai PSA (TPSA) néven vált ismertté. A szerzők 34 810 vegyület adatai segítségével korreláltatták a PSA- és TPSA-értékeket, és kitűnő statisztikai jellemzőket kaptak (R2 = 0,94). Mivel a TPSA kiszámításához csak a molekula 2D szerkezetére van szükség, a szükséges számítási kapacitás csak töredéke az egy konformerre számított PSA számításigényének is.