Az in silico támogatás célja az optimálás hatékonyságának növelése. Az ismertetett módszerek az eszköztár legfontosabb elemeit mutatták be jelezve azok teljesítőképességeit és korlátait is. Az in silico modellek kiváltságos sajátsága, hogy segítségükkel fizikailag nem létező vegyületek is vizsgálhatók, további előnyei pedig, hogy általában olcsók és gyorsak. Bár ez utóbbi előnyök a gyógyszerkutatás folyamatát végigkísérő in silico modellekre többnyire fennállnak, a velük szemben támasztott elvárások lényegesen különböznek a kutatás különböző fázisaiban. A vezérmolekula keresése során legtöbbször szűrési funkciójuk van; és a meglehetősen rossz hatásfokú vezérmolekula-kiválasztást kell javítaniuk, ugyanakkor a segítségükkel hozott döntéseknek mérsékeltek az anyagi következményei (létező vegyületek, beállított tesztek). A vezérmolekula optimálása során a megnövekedett elvárások nehezebb feladat elé állítják az in silico modelleket. Az aktivitás növelése során kis szerkezeti változások és a velük járó, gyakran mérsékelt aktivitásváltozások előrejelzése a feladat. Ennek alapfeltétele a ligandum-fehérje kölcsönhatás részleteinek megértése. Ebben a tekintetben a szerkezetalapú módszerek nagy lehetőséget rejtenek. Ugyanakkor, a kölcsönhatás egyes elemeinek korlátozott ismerete miatt – itt elsősorban a fehérjeflexibilitás és a víz szerepére gondolunk – a szerkezetalapú módszerek nem magától értetődően múlják felül a ligandumalapúakat. Előfordulhat, hogy egy merev aktív ligandum ismerete, amely útmutatást jelent a kötődő vegyületek alakjára, nagyobb segítséget jelent, mint a kötött ligandum nélküli célfehérje kísérleti szerkezete. A tervezés számára nehézséget jelent az entalpia-entrópia kompenzáció néven ismert jelenség is. A tapasztalat szerint, a fehérje és a ligandum közötti kedvező, elsősorban irányított, poláris kölcsönhatások a kötési entalpia kedvező változása mellett kedvezőtlen hatásúak az entrópia szempontjából, amit a kölcsönható partnerek flexibilitásának csökkenésével magyarázunk. Így például egy kedvező H-híd a ligandum és a fehérje között, bár számottevő entalpianyereséget hozhat, nem feltétlenül jelenik meg a kötődési szabadentalpia, és így az IC50 javulásában a kedvezőtlen entrópiaváltozás miatt. Ezzel összefüggő nehézséget jelent a vegyülettervezésben a különböző hatások additivitásának korlátozott volta; két, külön-külön előnyös szerkezeti változtatás együttes bevezetése a ligandumba nem feltétlenül hozza meg a kívánt affinitásjavulást. Ennek elsődleges oka, hogy a létrejövő, vagy megszűnő kölcsönhatások megváltoztatják a rendszer számára elérhető állapotok számát és betöltöttségét, ami nem additív változást jelent a kötődési szabadentalpia entrópia tagjában.