A major depresszió kezelési irányelvei általában első választásként monoterápiában javasolják valamelyik szelektív antidepresszívum (SSRI, kettős hatású szer, SNRI), esetleg mirtazapin vagy buproprion beállítását (Rush 2008). Ezek a szerek ugyanis az utóbbi időben a triciklikus szerek és a MAOI-ok viszonylag magas mellékhatásprofiljai miatt egyre inkább előtérbe kerültek (Shaywitz és Rapaport 2013). A fentebb említett szerek közül történő választás vezérfonalaként jön szóba, hogy az adott szer a betegnél, vagy esetleg valamelyik elsőfokú rokonánál már korábban hatékonynak bizonyult. Amennyiben a betegnek komorbid első tengelyes diagnózisa van (például kényszeres zavar, evészavar), úgy érdemes SSRI-szert választani, amely bizonyítottan hatékony a komorbid zavarra vonatkozóan is. Mindemellett fontos szempont még a mellékhatások valószínűségének kiértékelése, és ennek alapján a beteg számára legelviselhetőbbnek tartott mellékhatásprofilt mutató szer kiválasztása. Erős szorongásos tünetek esetén célszerű kerülni az aktiváló hatású antidepresszívumokat. Amennyiben a szer beállítását követően mutatkozik klinikai hatás, de teljes tünetmentesség és remisszió nem alakul ki, szóba jön az augmentáció (lítium, trijódtironin: T3 25-50 mg/nap, esetleg folsav, buspiron vagy bupropion) (Rush 2008).