A 2021-es Kémiai Nobel-díj: organokatalízis, paradigmaváltás a szerves szintézisek és a katalízis területén

The Nobel Prize in Chemistry 2021: Organocatalysis, a Paradigm Shift in Organic Syntheses and Catalysis

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Soós Tibor

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

PhD, csoportvezető, Természettudományi Kutatóközpont Organokatalízis Kutatócsoport, Budapest
 
Összefoglalás
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A legutóbbi, 2021-es kémiai Nobel-díjat Benjamin List és David William Cross MacMillan kapták az aszimmetrikus organokatalízis területén elért eredményeikért. Munkásságuk döntő mértékben járult hozzá egy új kutatási ág kialakulásához, az aszimmetrikus organokatalízishez. Ezáltal a katalízisnek az a része lett körülhatárolva, mely a kis molekulatömegű szerves molekulák katalizátorként való használatát tárgyalja, és ezek sajátságait kutatja. Bár a koncepció általános jellegű, különösen nagy jelentőségre mégis az aszimmetrikus reakciók körében, azaz királis molekulák előállításában tett szert, s eredményezett paradigmaváltást a szerves kémia és a katalízis tudományterületeken. A kutatási terület kialakulása kapcsán fontos megemlíteni annak magyar vonatkozását is; Hajós Zoltán fedezte fel elsőként azt, hogy akár egy aminosav, a prolin is alkalmazható aszimmetrikus katalizátorként.
 
Abstract
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

The 2021 Nobel Prize in chemistry was jointly awarded to Benjamin List and David William Cross for their achievements in the field of asymmetric organocatalysis. Their work contributed decisively to the development of a new catalytic concept; the asymmetric organocatalysis. Thus, the subfield of the catalysis that discusses the use of low molecular weight organic molecules as catalysts and investigates their properties has been delineated. Although the concept is of a general nature within chemistry, it has gained particular importance in the field of asymmetric reactions, i.e. in the production of chiral molecules, and has finally resulted in a paradigm shift in the fields of organic chemistry and catalysis. It is important to mention the hungarian aspect of this research field; Zoltán Hajós was one of the pioneers of organocatalysis who discovered that even an amino acid, proline, can be used as an asymmetric catalyst.
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Kulcsszavak: Nobel-díj 2021, kémia, organokatalízis, aszimmetrikus
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Keywords: Nobel Prize 2021, chemistry, organocatalysis, asymmetric
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

DOI: 10.1556/2065.183.2022.4.2
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

 
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A szerves szintetikus kémia és a katalízis fejlődésének története oly szorosan fonódik össze, hogy gyakorlatilag lehetetlen őket egymástól elkülöníteni. Az első „modern” eljárásnak tekinthető szerves szintézis is katalizátor alkalmazásán alapult. A Valerius Cordus által 1540-ben felfedezett eljárásban (Leake, 1925) a kénsav mint savkatalizátor tette lehetővé az érzéstelenítőként is használható éter előállítását etanolból. Ugyancsak a két terület közös mérföldkövének tekinthető Antoine-Augustin Parmentier 1781-ben tett azon megfigyelése (Zecchina–Califano, 2017), hogy az ecetsav felgyorsítja a keményítő egy édes anyaggá – glükózzá – történő átalakulását.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Bár a savkatalízis jelentősége egyáltalán nem csökkent a szerves reakciók körében, a vegyészek felismerték, hogy fémek és azok komplexei is alkalmazhatók katalizátorként, s általuk egészen új lehetőségek adódnak a szintetikus kémiában. A katalízis így nagymértékben hozzájárult az elérhető kémiai tér (Kirkpatrick–Ellis, 2004) elmúlt évtizedekben tapasztalt exponenciális bővüléséhez. Különösen nagy hatás gyakorolt a szerves szintézisek fejlődésére a szén-szén kötés új típusú létrehozására alkalmas fémkatalizált eljárások felfedezése, amely teljesítményt többször is Nobel-díjjal ismertek el. Így például Richard F. Heck, Szuzuki Akira (Akira Suzuki) és Negisi Ei-icsi (Ei-ichi Negishi) 2010-ben a palládium katalizált keresztkapcsolásokért, Yves Chauvin, Robert H. Grubbs és Richard R. Schrock 2005-ben az olefin metatézisért kapta meg a díjat.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A szerves molekulák különösen fontos osztályát képezik az ún. királis vegyületek, azaz a tükörképükkel fedésbe nem hozható, ún. aszimmetrikus molekulák (hasonló tükörképi viszonyban vannak, mint a jobb és a bal kezünk). Mivel a biológiai folyamatokban szerepet játszó molekulák jellemzően királisak, érthető, hogy a gyógyszerkutatás és az agrokémia területén különösen fontos a királis, aszimmetrikus vegyületek hatékony előállítása. A királis vegyületek szintézise azonban komoly kihívást jelent, és nagyon sokáig tartotta magát az a nézet, hogy katalitikus módon történő előállításuk csak enzimekkel vagy megfelelő fémkomplexekkel valósítható meg (Nobel-díj 2001: K. Barry Sharpless, Nojori Riodzsi [Ryoji Noyori], William S. Knowles).

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A 2000-es évek elején azonban Benjamin List és David William Cross MacMillan felfedezései rámutattak arra, hogy létezik egy harmadik általános lehetőség. E megközelítésben kis méretű, fémet nem tartalmazó királis szerves molekulákat mint „mikroenzimeket” használnak katalizátorként. List és MacMillan számos példával demonstrálták, hogy még kis méretű molekulákkal is hatékony módon lehet királis indukciót elérni, s az új katalitikus elv stratégiai jelentőségű szén-szén kötés kialakítására képes reakciók körében is alkalmazható (például: aldol-, Mannich-, Michael- és Diels–Alder-reakciók). Maga az organokatalízis kifejezés is – amit MacMillan vezetett be – ezután vált általánosan elfogadottá, növelve a paradigma iránti elkötelezettséget. A Nobel-díjjal kitüntetett két kutató azonban nemcsak az organokatalízis elindításában, hanem a terület kibontakozásában is kiemelkedő szerepet játszott. Munkásságuk széles spektrumot ölel fel, így többek között új, nagy hatékonyságú katalizátorok kifejlesztése, különleges és a korábbiaktól eltérő aktiválási elvek felismerése és kiaknázása, a fotoredox kémia integrálása, valamint komplex természetes vegyületek divergens szintézise szerepel benne.
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

1. ábra. Organokatalitikus alapreakciók és aktiválási elvek (List et al., 2000 és Ahrendt et al., 2000 alapján)
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Végeredményben a 2000-es évek elején egy paradigmaváltás következett be a szintetikus kémiában és a katalízis területén, s napjainkra e módszer a mindennapi kutatási, fejlesztési gyakorlatot irányító tudásrend részévé vált. Bár az organokatalízis megjelenése, definiálása kezdetben több vitát indukált, mégis számos tudós kezdett el foglalkozni e diszciplínával, s így rövid idő alatt nagyon sok és ugyanakkor jelentős eredményeket felvonultató publikáció jelent meg. A kutatási terület fejlődésére azonban más külső tényezők is hatással voltak. Az organokatalízis felfutása szinte egybeesett a zöld és a fenntartható kémiai irányzatok megjelenésével, s mivel az organokatalízis alapvetően egy „zöld” megközelítés, a kutatási terület elfogadottságát és támogatottságát ezen környezettudatos kezdeményezések is tovább erősítették. Mindemellett érdemes megemlíteni a királis analitikai módszerek területén a 2000-es évek körül bekövetkezett változásokat. Ekkor vált igazán könnyen elérhetővé és olcsóvá a módszerfejlesztésekhez szükséges királis analitika, s ezért viszonylag jelentős számú fiatal kutató tudta elindítani a királis módszerek, különösen az organokatalitikus módszerek kutatását.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Természetesen az az elgondolás, hogy szerves molekulákat katalizátorként hasznosítsanak, már korábban is felvetődött, bár kezdetben az akirális módszerek kaptak főbb hangsúlyt, s erről Die Organischen Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten címmel már 1935-ben egy összefoglaló könyvet írt Wolfgang Langenbeck (1935). Az első királis kísérlet Georg Bredighez és Paul Southard Fiskéhez kötődik, a két tudós 1912-ben publikálta azt, hogy egyes királis alkaloidok, nevezetesen a kinin és a kinidin, használhatók a mai fogalmaink szerint királis organokatalizátorként (Bredig–Fiske, 1912). A HCN benzaldehidre történő addíciójában tapasztalt némi királis indukció (10% ee) azonban messze elmarad a gyakorlati szempontból elvárt mértéktől (> 90% ee).1 Közel négy évtized múlva Horst Pracejus már szintetikus szempontból is értelmezhető mértékű enantioszelektivitást (74% ee) tudott elérni 1 mol% O-acetilkinin katalizátor segítségével (Pracejus, 1960). A reakcióban metanolt addícionált fenilmetil-keténre, s értékes királis (-) a-fenil metilpropionáthoz jutott. Végül, 1970 körül sikerült átlépni a kritikus határt, s ezzel igazolni, hogy a királis szerves molekulák aszimmetrikus reakciókban katalizátorként való alkalmazása már nem csupán elvi lehetőség, hanem a szintetikus gyakorlatban is alkalmazható megoldás. Felfedezték, hogy az (S)-prolin csupán 3 mol% mennyisége képes a szteroidok szintézisének kulcsvegyületét nagy optikai tisztaságban előállítani (3 mol% katalizátor, 93% ee). A kis méretű aminosav, a prolin, tehát meglepően hatékony királis katalizátornak bizonyult ebben a reakcióban, mivel a 90%-os enantiomer felesleg eléréséhez a két enantiomerhez vezető út gátja közti különbségnek nagyobbnak kell lennie, mint 1,5 kcal/mol.
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

2. ábra. A Hajós–Parrish- és az Eder–Sauer–Wiechert-reakciók, valamint Hajós Zoltán írógépe, amelyen az úttörő cikk íródott
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

E tudománytörténeti szempontból jelentős felfedezés kapcsán azonban érdemes megemlíteni annak magyar vonatkozását is; ugyanis ezt a tudományos áttörést az 1956-ban emigrált Hajós Zoltán érte el a Hoffmann-La Roche cég munkatársaként (Hajos–Parrish, 1974). Az első kísérletet 1968. december 31-én végezte el Nutleyban (New Jersey, USA) David Parrishsel, majd módszerüket szabadalmaztatták. Később a szintén ipari kötődésű Wiechert csoportja (Eder et al., 1971) a Schering AG-nál szintén prolinra alapuló, de gyengébb hozammal járó eljárásról számolt be. E reakció végül az organokatalitikus terület emblematikus reakciójává vált, s napjainkban sokszor összevonva, Hajos–Parris–Eder–Sauer–Wiechert-reakcióként ismeri a szakirodalom. Külön érdekességként megemlítendő, hogy ez az egyetlen olyan névreakció a szerves kémia területén, amelyben öt kutató neve szerepel (egyéb esetekben maximum három név fordul elő), amely tény közvetett módon is igazolja a reakció jelentőségét.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

A már Nobel-díjjal is elismert kutatási terület kapcsán az elmúlt két évtizedben gyakran felmerülő kérdés volt, hogy miért nem kapott akkor megfelelő visszhangot Hajós és később Rudolf Wiechert felfedezése. Ez azért is releváns, mert Hajós nem csupán előfutára volt egy területnek, hanem már akkor egyértelműen felismerte a felfedezésük elvi és gyakorlati jelentőségét, a jelenleg elfogadott mechanizmushoz hasonló mechanizmusra tett javaslatot, sőt, felvetette azt is, hogy a prolin mint egy enzim viselkedik a reakcióban. Az ipari kutatók eredményei azonban láthatóan nem tudták áttörni az 1970-es és 1980-as évek uralkodó paradigmáját, a királis katalizátorok fejlesztésének fókusza ugyanis a fémorganikus és enzimatikus módszerek irányába tolódott. Ettől függetlenül az akkori kor kiemelkedő szerves vegyészei ismerték Hajós munkásságát, s többek között a Nobel-díjas Robert Burns Woodward is kiaknázta a módszer szintetikus potenciálját, s egy prolinkatalizált aldol-reakciót használt az Erithromycin aszimmetrikus szintézisében.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Az áttörés, s tulajdonképpen a terület újrafelfedezése és önálló diszciplínává válása a 2000-es években történt meg, ami nem csökkenti a Nobel-díjazott List és MacMillan érdemeit. Ugyanakkor nem véletlenül hiányolták sokan Hajós Zoltán nevét az idei kémiai Nobel-díj kihirdetésekor.
 

Irodalom

 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Ahrendt, K. A. – Borths, C. J. – MacMillan, D. W. C. (2000): New Strategies for Organic Catalysis:  The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society, 122, 17, 4243-4244. DOI: 10.1021/ja000092s 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Bredig, G. – Fiske, P. S. (1912): Durch Katalysatoren bewirkte asymmetrische Synthese. Biochemische Zeitschrift, 46, 7. https://www.research-collection.ethz.ch/handle/20.500.11850/136453?show=full

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Eder, U. – Sauer, G. – Wiechert, R. (1971): New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures. Angewandte Chemie International Edition, 10, 496–497.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Hajos, Z. G. – Parrish, D. R. (1974): Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry. The Journal of Organic Chemistry, 39, 12, 1615–1621. DOI: 10.1021/jo00925a003

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Kirkpatrick, P. – Ellis, C. (2004): Chemical Space. Nature, 432, 823. DOI: 10.1038/432823a, https://www.nature.com/articles/432823a

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Langenbeck, W. (1935): Die Organischen Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten. Springer

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Leake, C. D. (1925): Valerius Cordus and the Discovery of Ether. Isis, 7, 14–28. https://www.journals.uchicago.edu/doi/pdfplus/10.1086/358296

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

List, B. – Lerner, R. A. – Barbas, C. F. (2000): Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. Journal of the American Chemical Society, 122, 10, 2395–2396. DOI: 10.1021/ja994280y

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Pracejus, H. (1960): Organische Katalysatoren, LXI. Asymmetrische Synthesen mit Ketenen, I. Alkaloid‐katalysierte asymmetrische Synthesen von α‐Phenyl‐propionsäureestern. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 634, 1, 9–22.

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

Zecchina, A. – Califano, C. (2017): The Development of Catalysis: A History of Key Processes and Personas in Catalytic Science and Technology. Hoboken: Wiley
 

Jegyzet elhelyezéséhez, kérjük, lépj be.!

1 Az ee jelentése: enantiomer felesleg. A teljesen optikai tiszta vegyület 100% ee, a 90%ee R vegyület 95% R és 5% S sztereoizomer-vegyületet tartalmaz.
Tartalomjegyzék navigate_next
Keresés a kiadványban navigate_next

A kereséshez, kérjük, lépj be!
Könyvjelzőim navigate_next
A könyvjelzők használatához
be kell jelentkezned.
Jegyzeteim navigate_next
Jegyzetek létrehozásához
be kell jelentkezned.
    Kiemeléseim navigate_next
    Mutasd a szövegben:
    Szűrés:

    Kiemelések létrehozásához
    MeRSZ+ előfizetés szükséges.
      Útmutató elindítása
      delete
      Kivonat
      fullscreenclose
      printsave