A sztoicizmusnál is nagyobb hatása volt azonban a minden dogmatikus filozófia ellen irányuló szkeptikus filozófiának, amely a szó szoros értelmében újjáéledt a 15. században. A fő forrást itt olyan művek – részben bizánci forrásból való – újrafelfedezése jelentette, mint amilyen Cicero Academicája, Diogenész Laertiusz Vita Pyrrhonisa (Pürrho élete) és Sextus Empiricus írásai a „matematikusok” – azaz a „dogmatikusok” – ellen, illetve a pürrhonizmus alapvonalairól. A platóni Akadémia késői fejlődésének eredményeképp kialakuló „akadémiai” szkepticizmus a feltétlenül bizonyos tudás lehetőségében való, a korban elsősorban a sztoikusok által képviselt hitet elvetve nem vetette el teljes egészében magát a tudás megszerzésére irányuló törekvést is, amennyiben nem kapcsolódik össze azzal a meggyőződéssel, hogy tudásunk valaha is túlmehet azon, ami valószínű. Amit viszont Sextus Empiricus művei tárnak elénk, az a dogmatikusokkal – értsd: sztoikusokkal – és az akadémiai szkeptikusokkal egyaránt szembenálló pürrhonikus szkepticizmus fő érvtípusainak összefoglalása. Ebben az esetben a cél nem az, hogy létrejöjjön a valószínű emberi ismeretek rendszere, hanem az, hogy bemutassuk minden olyan törekvés hiábavalóságát, amely túl akar jutni az érzékszervi tapasztalat közvetlen tanúságán a megismerés, illetve a természetes ösztönökön a cselekedetek irányítása tekintetében. A cél nem egy filozófiai álláspont megalkotása és védelmezése, hanem egyfajta lelki nyugalom (ataraxia) kialakítása, amelyet semmiféle „dogmatikus” tudásigény nem billenthet ki egyensúlyából – olyan sem, amely a fennálló társadalmi berendezkedésre, a törvények érvényességére vonatkozik. Vagyis az adott ország törvényeinek, szokásainak követésénél a szkeptikus nem tud jobbat tanácsolni.