Hume szülővárosában, Edinburghban folytatta jogi tanulmányait, ám nem ügyvéd lett belőle, hanem irodalmi-filozófiai érdeklődésű ember, akire nagy hatással volt Cicero szkeptikus filozófiája. Elhidegülve családjától s gyermekkori vallásosságától 1734-ben Franciaországba utazott, majd át is költözött. 1734 és 1737 között La Flèche-ben, Descartes ifjúkori tanulmányainak helyszínén írta meg filozófiai fő művének, az Értekezés az emberi természetről (Treatise of Human Nature) című műnek első két kötetét, melyet londoni átdolgozás után 1739-ben, név nélkül jelentetett meg. Ez írásnak azonban nemcsak hogy csekély hatása volt, de még egy rosszindulatú recenzió is született róla, valószínűleg Hume későbbi fő ellenfele, William Warburton tollából. Mások, például Hutcheson, kedvező véleménnyel voltak az írásról. Kifejezetten nagy sikert arattak viszont – szintén név nélkül megjelentetett – esszéi (Essays Moral and Political, első kötet 1741, második 1742), amelyek új formába öntött kísérletek voltak mondanivalójának elismertetésére. Öt esztendőt Edinburgh-ban, a „skót felvilágosodás” központjában töltött, intenzív levelezésben, illetve személyes kapcsolatban állt Adam Smithszel, Adam Fergusonnal, Lord Kames-zel és másokkal, ám ez sem segítette hozzá vágyott célja, az egyetemi katedra eléréséhez – nem tudta tisztázni magát az eretnekség és a szkepticizmus vádja alól. Ezt követően diplomáciai pályára lépett, melynek során eljutott Hollandiába, Németországba, Itáliába és Ausztriába. 1748-ban jelent meg a Tanulmány az emberi értelemről (An Enquiry [eredetileg: Philosophical essays] concerning Human Understanding). 1751-ben a Tanulmány az erkölcs alapelveiről (An Enquiry Concerning the Principles of Morals), majd 1752-ben a Political Discourses (Politikai írások), utóbbi műveket ismét Skóciában, az atyai örökségként testvérének jutott birtokon írta. Ezúttal a glasgow-i logika tanszékre pályázott, ismét sikertelenül. Öt esztendei könyvtároskodás következett Edinburghban. Ezeknek az éveknek a termése az Anglia történetét földolgozó hatkötetes mű (The History of Great Britain, 1754–1762). Ezt követően két vitának is középpontjába került. Egyrészt a pártatlanságra törekvő történeti művét ostorozták mind a whigek, mind a toryk, másrészt egyházi körökben is vita folyt arról, hogy szkeptikus és ateista, vagy csupán deista álláspontot foglal el. Valószínűleg 1751-ben kezdett el dolgozni a természetes vallásról párbeszéd formában megírt művén, amelyet még halála évében is tovább csiszolt. E mű kiadásától ugyan barátai tanácsára végül elállt, ám végrendeletében kikötötte, hogy halála után két esztendőn belül meg kell jelennie. 1757-ben viszont maga jelentette meg Four Dissertations című kötetét, benne az eredeti Értekezés szenvedélyelméletét összefoglaló, Of the passions című írással. Ebben a kötetben jelent meg a Natural History of Religion (A vallás természettörténete) című írás is, melyben – a csak 1779-ben megjelent Dialogueshoz hasonlóan – kibontakozik az a világkép, melyben valamifajta istennek legfeljebb olyan teoretikus princípiumként van helye, amelynek az emberi életvezetésre semminemű befolyása nem lehet. Ez persze azt is jelenti, hogy a deisták racionális bizonyossága Isten létezését és bizonyos attribútumait illetően Hume számára hiteltelenné válik. A létezésről való bizonyosságunk szerinte általában sem racionális jellegű, nem az illető dolog ideájának összetevői közt keresendő, hanem abban, amit hitnek (belief) nevez, ami utólag, kívülről járul hozzá az ész aktivitásához. Ezért annak a meggyőződésnek, hogy létezik egy isten vagy istenek, valamilyen nem racionális alapja kell hogy legyen, ez pedig számára elsősorban a félelem és a remény.