Keserű György Miklós (szerk.)

A gyógyszerkutatás kémiája


A szerkezeti információ forrásai

A szerkezetalapú módszerek alkalmazásának egyik előfeltetele a célfehérje kísérleti úton meghatározott vagy elméleti módszerekkel modellezett szerkezete. A fehérjék 3D szerkezetének meghatározása terén az áttörést Max Perutz és munkatársainak munkája hozta meg, melynek nyomán az 1950-es évektől elérhetővé váltak kristályosított fehérjék röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezetei (Kendrew és mtsa 1957). A fehérjekristályosítás azonban egyes fehérjecsaládok esetében továbbra sem tekinthető rutinszerű eljárásnak, és további kérdésként merül fel a kristályosítás körülményeinek a szerkezetre gyakorolt hatása is. Egy másik nagyon ígéretes szerkezetmeghatározási módszer a fehérje NMR, amely nem igényel előzetes kristályosítást, azonban az eljárás az NMR-jelek átfedése miatt csak korlátozott méretű fehérjék szerkezetének meghatározására alkalmas. Jelenleg a legnagyobb nyilvános fehérjeszerkezeti adatbázis a Protein Data Bank (PDB, link), amely e fejezet írásakor összesen 62 326 db (54 532 röntgenkrisztallográfiás és 7 444 NMR) fehérjeszerkezetet tartalmazott. Számos gyógyszerkutatási szempontból fontos célfehérje – elsősorban membránfehérjék (pl. G-protein kapcsolt receptorok többsége) – esetében egyenlőre nem áll rendelkezésre kísérleti úton meghatározott térszerkezet. Ebben az esetben is van mód azonban a célfehérje szerkezetének modellezésére. Az erre a célra leggyakrabban alkalmazott eljárás az ún. homológiamodellezés, amely a célfehérjével minél nagyobb aminosav-szekvencia azonosságot mutató rokon fehérje kísérleti úton meghatározott szerkezetét (templát) és a két fehérje aminosav-szekvenciájának illesztését igényli. A célfehérje homológiamodelljének főláncszerkezete alapvetően a templát főláncára épül, míg az oldalláncok konformációját különböző molekulamodellezési eljárásokkal próbáljuk felépíteni. A szerkezeti validálási teszteken megfelelő minőségűnek talált homológiamodellek akár VS-re is alkalmasak lehetnek, főleg abban az esetben, hogyha az oldalláncok konformációinak meghatározása során dokkolással az ismert ligandumok által hordozott információt is be tudjuk építeni a modellbe (Evers és mtsai 2003).

A gyógyszerkutatás kémiája

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2015

ISBN: 978 963 059 076 1

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja, ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb, összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb lehessen.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave