Az életkor gyógyszer-metabolizmusra gyakorolt hatása régóta ismert, bár az egyes CYP enzimek expressziójában és aktivitásában eltérő mintázatot figyeltek meg magzati, újszülött-, gyermek- és időskorban (Tanaka, 1998; de Wildt, 2014). A CYP enzimek egy része azonos expressziót mutat a különböző életkorokban (pl. CYP3A5), mások magzati korban (pl. CYP3A7), illetve születés után (CYP2E1, CYP3A4) expresszálódnak főként, míg időskorban általában csökken a CYP enzimek aktivitása (de Wildt, 2014). A gyógyszer-metabolizmusban és a CYP-expresszióban mutatkozó nemek közti különbség már nem ennyire egyértelmű. Több vizsgálat is igazolta, hogy nőknél a CYP3A4 fokozottabban fejeződik ki a májban, mint férfiaknál, valamint a CYP2C9 és CYP2D6 enzimek azonos mértékben expresszálódnak nőknél és férfiaknál, azonban a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C19 enzimek esetén a nemek közti különbség megkérdőjelezett (Anderson, 2008; Scandlyn, 2008; Achour, 2014).

A belső tényezők közül a megbetegedések sok esetben negatívan befolyásolják a CYP enzimek expresszióját és a gyógyszer-metabolizáló képességet. Bőséges információ van a virális (influenzavírus, HIV, hepatitis A, B, C vírusok, SARS-CoV-2), bakteriális (Helicobacter pylori), és parazitafertőzések (malária: Plasmodium falciparum; Leishmania sp.) nyomán kialakuló gyógyszer-metabolizáló képesség csökkenéséről (Morgan, 2017, McElvaney et al., 2020). A fertőzéses megbetegedések esetén, gyulladással járó patofiziológiai állapotokban vagy daganatos megbetegedésekben a gyulladásos citokinek (pl. IL-1β, IL-6, TNFα, IFN) fokozott termelődése a CYP enzimek expresszióját visszaszorítja, sőt úgy tűnik, a gyulladással összefüggésbe hozható miRNS-ek (pl. miR‑130b) is szerepet játszanak a CYP-expresszió csökkenésében, bár az aktivitás/expresszió változásának mértéke eltérhet az egyes CYP enzimeknél (Aitken, 2007; Christensen, 2012; Burns, 2014; Shah, 2015b; Lenoir, 2021). Ki kell még térni az egészségtelen táplálkozás okozta kóros folyamatok hatására. A fokozott szénhidrát- és zsírbevitel egyrészt elhízáshoz, másrészt az elhízáshoz kapcsolódó patológiás állapotokhoz, például inzulinrezisztenciához, zsíranyagcsere-zavarhoz, magas vérnyomáshoz vezet, ami az NAFLD-nek rövidített, nem alkoholos zsírmájbetegségek kialakulását vetíti előre. A NAFLD betegségspektrumába az egyszerű steatozis (a máj kóros zsírfelhalmozása) és a súlyos nem alkoholos steatohepatitis is beletartozik. A máj elzsírosodása és a kialakuló patológiai folyamatok több CYP enzim expressziójának és aktivitásának csökkenését idézik elő, ilyen például a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 (Fisher et al., 2009, Merrell et al., 2011, Woolsey et al., 2015, Powell, 2023). A nem alkoholos zsírmájbetegségben, főként előrehaladott stádiumban, a gyulladásos mediátorok, mint az IL-1β, IL-6, TNFα citokinek felszabadulása megfigyelhető, amelyekről tudjuk, hogy a CYP-enzim-expressziót negatívan befolyásolják, így nem meglepő, hogy a steatozis, steatohepatitis együtt jár a gyógyszer-metabolizáló képesség beszűkülésével.

 

A farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások másik fő mechanizmusa a CYP-enzimműködés aktiválása vagy gátlása. A CYP-aktiválás az enzimfehérje működésében bekövetkező változások kevésbé gyakori formája, amelynek során az enzimaktivitás szempontjából előnyösebb állapot alakul ki az aktiváló vegyület hatására, ilyen például a kinidin vagy a hidroxi-kinidin hatására bekövetkező CYP3A4-aktivitás-növekedés, amely fokozza a meloxicam és piroxicam metabolizmusát (Ludwig, 1999). A CYP-enzimaktivitás gátlása, amely sokkal gyakoribb, lehet reverzibilis (kompetitív, nem kompetitív, kevert típusú stb.; pl. kompetitív CYP1A2-gátló: duloxetin, nem kompetitív CYP2C19-gátló: fluvoxamin, kevert típusú CYP3A4-gátló: ketokonazol) és irreverzibilis (pl. CYP2D6-gátló: paroxetin, CYP3A4-gátló: klaritromicin) (Benedetti, 1998; Deodhar, 2020). Reverzibilis gátlás esetén klinikailag szignifikáns interakcióra akkor számíthatunk, ha a gátlási állandó (Ki) kisebb vagy hasonló, mint a terápiás dózisban alkalmazott CYP-gátló hatóanyag maximális vérszintje (Bjornsson, 2003). Másrészt a gátlásból fakadóan komoly kölcsönhatás a fokozottan vagy mérsékelten érzékeny szubsztrátok esetén következik be, amelyek metabolizmusában kizárólagos vagy meghatározó szerepet játszik a gátolt CYP enzim (Tihanyi, 2010; Hakkola, 2020). Szigorú megítélés alá esik az ún. mechanizmusalapú gátlás, hiszen az anyavegyületből olyan reaktív metabolit képződik, amely stabil enzim-intermedier komplexet képez és irreverzibilisen gátolja a CYP enzim működését (Deodhar, 2020). A reverzibilis gátlás során a gátló hatás addig áll fenn, amíg a gátlószer jelen van az enzim környezetében, míg a mechanizmusalapú gátlás alól nem szabadul fel az enzim, tehát hosszan tartó hatást eredményez, és új enzimfehérje-szintézisre van szükség az újbóli működéshez. A CYP enzim-gátlás következtében az adott CYP-szubsztrátok metabolizmusa csökken, magas vérszintek alakulhatnak ki, ami nem kívánt hatásokhoz vezethet. Míg a CYP-gátlás azonnali hatást eredményez az enzim működésében, addig a CYP-indukció hosszabban alakul ki és lecsengése is tovább tart.