A preklinikai gyógyszerfejlesztés során arra van lehetőség, hogy laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok eredményeiből biztonsági faktorok beépítésével becsüljük a hatóanyag humán kipróbálás során várható viselkedését. Ahogy a D1 publikációban bemutatott eredmények is érzékeltették, a hatóanyagok farmakokinetikai sajátságaiban jelentős különbségek becsülhetők a laboratóriumi állatokból és az emberből származó májsejteken, ami az eltérő gyógyszer-metabolizáló és -elimináló képességre is visszavezethető. Ismert, hogy a nyúlban zajló gyógyszer-metabolizmusban a CYP2C enzimeknek van a legnagyobb szerepe (Zuber, 2002), míg emberben a CYP3A enzimek katalizálják a legtöbb hatóanyag metabolizmusát (lásd 7. ábra). Ugyanakkor a nyúl CYP2D-ortológ elhanyagolható részt vállal a gyógyszerek átalakításában, szemben a humán CYP2D6 enzimmel, ami alacsony májban mérhető koncentrációja ellenére a hatóanyagok kb. 20%-ának metabolizmusában vesz részt. A nyúl és az ember CYP-metabolizmusának szignifikáns különbségei miatt a nyúl nem tekinthető ideális modellnek a farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatokban. Ugyanakkor a kutya CYP2D13-ortológ aktivitása sok szempontból hasonlít a humán CYP2D6-éra (Zuber, 2002). A 16 pszichofarmakon közül számos hatóanyag (aripiprazol, citalopram, duloxetin, fluoxetin, haloperidol, mianserin, mirtazapin, olanzapin, paroxetin, quetiapin, risperidon, venlafaxin) metabolizmusát katalizálja a CYP2D6 (Hiemke, 2011), a kutya és a humán májsejteken kapott „intrinsic clearance” értékek között mégsem találtunk korrelációt, ami magyarázható részben a CYP2D6 és CYP2D13 szubsztrátspecifitásának eltéréseivel, de leginkább az embernél és a kutyánál leírt metabolikus útvonalak különbségeivel (Martinez, 2013).

A máj extrakciós hatásfoka alapján mindössze a kvetiapint tekinthettük magas extrakciójú hatóanyagnak (E > 0,7, „high extraction drug”) mind a négy fajban, míg a karbamazepin és a klonazepam átlagos vagy alacsony extrakciójú hatóanyagoknak bizonyultak (0,7 > E > 0,3, „intermediate extraction drug”; E < 0,3, „low extraction drug”) (10. ábra B). Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy a patkány és humán hepatocitákon nyert adatokból kalkulált paramétereknél nagyságrendnyi különbséget találtunk, amit a máj becsült extrakciós hatásfoka (E) alapján megállapított minősítés is tükröz; a 16 hatóanyag közül patkánynál 9 minősült magas extrakciójú vegyületnek, míg embernél csak egy, a kvetiapin. Mivel a hatóanyagokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei fellelhetők az irodalomban (Gilman, 1985; White, 2005; Mauri, 2007; Hiemke, 2011), összevetettük a humán primer májsejtek „intrinsic clearance” értékeiből becsülhető in vivo biohasznosulást a klinikai vizsgálatokból nyert adatokkal is (10. ábra C). Jó egyezést figyelhettünk meg a becsült és az in vivo meghatározott biohasznosulási adatok között (r2 = 0,72), ami a primer hepatocitamodell farmakokinetikai vizsgálatokban való alkalmazhatóságát és in vivo predikciós értékét támasztja alá.

Számos fejlesztés alatt álló gyógyszerjelölt in vitro farmakokinetikai viselkedését is vizsgáltuk májsejtmodellen, publikálási engedélyt azonban csak a Lek Pharmaceuticals d.d. (Ljubljana, Szlovénia) gyógyszergyártól kaptunk az LK-935 és LK-980 jelű CYP51 enzim-gátló, koleszterinszint-csökkentő hatóanyagokra (D2, D3).