A forgalomban lévő koleszterinszint-csökkentők egyik hátránya, hogy farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatások forrásai. Az atorvasztatinról ismert, hogy aktiválja a humán PXR és CAR nukleáris receptorokat és a CYP2B6, valamint CYP3A4 transzkripcióját fokozza, ezzel számos párhuzamosan alkalmazott CYP2B6- és CYP3A4-szubsztrát metabolizmusát felgyorsítja (El-Sankary, 2001; Kocarek, 2002; Kobayashi, 2005). A Lek Pharmaceuticals d.d. felkérésére megvizsgáltuk, hogy a gyógyszerjelölt LK-935-nél és LK-980-nál mennyiben sikerült kiküszöbölni a CYP-indukcióra visszavezethető gyógyszer-kölcsönhatásokat. A gyógyszerjelöltek CYP-indukáló képességét humán primer hepatocitákon tanulmányoztuk összevetve a rifampicin (CYP-induktor) referenciavegyület, valamint az atorvasztatin és a rosuvasztatin okozta indukcióval (D2, D3). Az indukciót több szinten, CYP-mRNS- és -enzimfehérje-expresszió, valamint CYP-enzimaktivitás szintjén is detektáltuk, míg az indukció mechanizmusát HepG2 sejtekben a humán PXR és CAR nukleáris receptorokat (hPXR, hCAR), valamint a CYP3A4 promoterrégióját expresszáló luciferázriporter-esszében teszteltük (3. táblázat).

Humán májsejtekben az atorvasztatinexpozíció okozta PXR- és CAR-aktiválás következményeként indukálódott a CYP2B6 és CYP3A4 gének transzkripciója, ami megnövekedett CYP2B6- és CYP3A4-enzimaktivitást eredményezett. A már ismert CYP2B6- és CYP3A4-indukción túl kimutattuk, hogy az atorvasztatinkezelés fokozott CYP2C9-mRNS-expresszióhoz és -enzimaktivitáshoz is vezetett. A rosuvasztatin szintén megemelte a CYP2B6-, CYP2C9- és CYP3A4- mRNS expresszióját, aminek hátterében a CAR aktiválása áll, azonban csak a CYP3A4 aktivitása fokozódott szignifikánsan a rosuvasztatinnal kezelt sejtekben. A rifampicin vagy a két sztatin okozta CYP-indukcióhoz képest az LK-935 ugyanakkor csak enyhe CYP3A4-mRNS expresszió- és aktivitásemelkedést eredményezett a primer májsejtekben. Az LK‑935-kezelés HepG2 sejtekben (humán máj daganatos sejtvonal) ugyanakkor a rifampicinnel összemérhető PXR-aktiválást váltott ki (a hCAR-t egyáltalán nem aktiválta), ami látszólag ellentmondásban van a primer hepatocitákban detektált kismértékű, a rifampicinétől messze elmaradó CYP3A4-indukáló képességgel. Az ellentmondás azzal magyarázható, hogy a HepG2 sejtek gyógyszer-metabolizáló képessége nagyságrendekkel alacsonyabb, mint a primer hepatociták metabolikus aktivitása (Wilkening, 2003). Humán primer májsejtekben a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek intenzíven alakították át az LK‑935-öt (lásd 4.1.1.), ami a PXR-aktiváláshoz szükséges LK‑935-koncentráció gyors csökkenését eredményezte (D2), míg a HepG2 sejtekben a CYP3A4 nem mutatható ki és a CYP2C9 is csak elhanyagolható mennyiségben. Ezért az LK‑935 klinikai alkalmazásakor valószínűleg enyhe vagy elhanyagolható mértékű, CYP-indukcióra visszavezethető gyógyszer-kölcsönhatásra lehet számítani. A szerkezetileg közel álló LK-980 (11. ábra) ugyanakkor nem váltott ki CYP3A4-mRNS expresszió- és -enzimaktivitás-változást humán hepatocitákban (D3), ami kedvező tulajdonságnak tekinthető a sztatinokkal szemben.