4.3.2. Végstádiumú vesebetegek gyógyszer-lebontó képessége (D21)

A krónikus vesemegbetegedések magas aránya (Európa felnőtt lakosságának 10–15%-a), valamint a csökkent veseműködés szövődményes betegségeinek (pl. kardiovaszkuláris betegségek) kialakulása komoly egészségügyi terhet jelent hazánkban és a fejlett országokban is (Hill, 2016; Go, 2016). A veseelégtelenség a vesebetegségek legsúlyosabb, irreverzibilis állapota, amely vesepótló dialízissel ugyan orvosolható, az optimális megoldást azonban a veseátültetés jelenti. Az a tény, hogy a krónikus betegségekkel küzdők közül a vesebetegek terápiájában alkalmazzák talán a legtöbb gyógyszerhatóanyagot, valamint hogy a vesén keresztül történő gyógyszer/metabolit-kiürítés is károsodik a vese elégtelen működése miatt, különösen indokolttá teszi a vesebetegek körültekintő gyógyszeres kezelését. Ráadásul az egyéb szervekben, főként a májban zajló gyógyszer-metabolizmus csökkenését is megfigyelték beszűkült vesefunkciójú betegeknél (Yeung, 2014). A májban lévő CYP-aktivitás-csökkenés a vesekárosodás következtében a vérben felhalmozódó urémiás toxinok (pl. indoxil-szulfát, hippursav, p-krezol) és egyéb felszabaduló mediátorok (citokinek, mellékpajzsmirigy-hormon) számlájára írható, amelyek közvetlenül gátolhatják a CYP enzimek működését, vagy befolyásolhatják a CYP-expressziót (Michaud, 2006; Barnes, 2014). A CYP-expresszió változásának igazolására összehasonlítottuk a végstádiumú vesebetegek (N = 105) és a normál vesefunkciójú szervdonorok (N = 110) leukocita-CYP-expressziójából becsülhető gyógyszer-metabolizáló képességet (D21).

Az egészséges vesefunkciójú szervdonorok legalacsonyabb és legmagasabb CYP expressziója között két nagyságrendnyi különbséget mértünk, kivéve a CYP3A4-et, ahol 5 nagyságrendnyi eltérést találtunk, míg a vesebetegeknél nagyobb, 5–7 nagyságrendnyi különbség volt megfigyelhető a legalacsonyabb és a legmagasabb CYP-expresszió között (25. ábra). Másrészt az egészséges vesefunkciójú szervdonorokhoz képest a vesebetegek CYP-mRNS-expressziója szignifikánsan alacsonyabb volt, ami jelentősen redukált CYP-enzimaktivitásokra engedett következtetni. A vesebetegek között számottevően magasabb arányban fordultak elő alacsony CYP-expressziójú, gyenge metabolizálóképességűek, mint a szervdonorok között (vesebetegek: CYP1A2 70%, CYP2C9 77%, CYP2C19 73%, CYP3A4 51%; szervdonorok: CYP1A2 30%, CYP2C9 14%, CYP2C19 30%, CYP3A4 23%, P < 0,0001). Az alacsony CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-expresszió gyakoribb előfordulása alátámasztotta a vesebetegeknél megfigyelt, CYP enzim működéshez köthető csökkent gyógyszer-metabolizmust (Yeung, 2014; Lea-Henry, 2018).

 

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1316ciekog_294/#m1316ciekog_294 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1316ciekog_294/#m1316ciekog_294)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1316ciekog_294/#m1316ciekog_294)

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

search

25. ábra. Végstádiumú vesebetegek (ESRD) és egészséges vesefunkciójú szervdonorok (H) leukocita-CYP-expressziója

Megjegyzés: A vízszintes vonalak a mediánt jelzik. *: P < 0,0001

Tartalomjegyzék

• Citokróm P450 enzimekhez köthető gyógyszer-metabolizmus a gyógyszerbiztonság tükrében: az in vitro megközelítéstől a klinikai alkalmazásig
• Impresszum
• Ajánlás
• Köszönetnyilvánítás
• Rövidítések
• chevron_right1. A kutatási terület háttere
  • 1.1. A gyógyászati szerek alkalmazásának rövid története
  • 1.2. A gyógyszerfejlesztés fázisai
  • 1.3. Farmakokinetikai és gyógyszer-metabolizmus vizsgálatok jelentősége
  • chevron_right1.4. A gyógyszer-metabolizmust katalizáló enzimek
    • 1.4.1. A citokróm P450 enzimek
  • chevron_right1.5. A gyógyszer-metabolizmust befolyásoló tényezők
    • 1.5.1. Genetikai polimorfizmus
    • 1.5.2. CYP-fenokonverzió
  • chevron_right1.6. A CYP enzimek a gyógyszerbiztonsági vizsgálatokban és a klinikai alkalmazás során
    • 1.6.1. A gyógyszerjelölt polimorf farmakokinetikai viselkedésének feltérképezése a gyógyszerfejlesztés során
    • 1.6.2. Farmakokinetikai polimorfizmus a klinikai gyakorlatban
• 2. Célkitűzések
• chevron_right3. Alkalmazott módszerek
  • 3.1. Gyógyszerjelöltek és gyógyszerhatóanyagok
  • 3.2. Humán minták
  • 3.3. Az in vitro vizsgálatokban alkalmazott májpreparátumok
  • 3.4. In vitro farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatok
  • chevron_right3.5. Farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatok
    • 3.5.1. Enzimtérképezés
    • 3.5.2. CYP-enzim gátlás
    • 3.5.3. CYP-enzim indukció
  • 3.6. A CYP-enzimaktivitás meghatározása
  • 3.7. Genetikai polimorfizmusok és a CYP-mRNS-expresszió meghatározása
  • 3.8. A CYP-fehérje-expresszió meghatározása („immunoblot” analízis)
  • 3.9. A dexametazon és a dehidroepiandroszteron CYP-indukáló hatásának meghatározása
  • 3.10. A gyógyszerhatóanyagok vérszintjének meghatározása
  • 3.11. A májszövetdonorok és a betegek demográfiai és klinikai adatai
  • 3.12. Statisztikai analízis
• chevron_right4. Eredmények
  • chevron_right4.1. Gyógyszerhatóanyagok farmakokinetikai viselkedése, metabolizmusa és gyógyszer-interakciós sajátságai
    • 4.1.1. Primer májsejtmodell alkalmazhatósága in vivo „clearance” becslésére (D1–3)
    • 4.1.2. Gyógyszerjelöltek metabolizmusvizsgálata primer májmodelleken (D2, D4)
    • 4.1.3. Gyógyszerhatóanyagok metabolizmusát katalizáló enzimek azonosítása (enzimtérképezés) (D2, D5–7)
    • 4.1.4. Paracetamolból történő toxikus metabolit képződésének kivédése CYP-aktivitás gátlásával (D8)
    • 4.1.5. CYP-indukcióra visszavezethető gyógyszer-kölcsönhatások (D2, D3, D9)
    • 4.1.6. Súlyos toxicitáshoz vezető tiamulin-monensin kölcsönhatás hátterének feltárása (D10)
    • 4.1.7. Következtetések
  • chevron_right4.2. A CYP-metabolizmusban mutatkozó különbségek lehetséges okai
    • 4.2.1. A CYP-metabolizmust befolyásoló genetikai és nem genetikai tényezők azonosítása (D11–16, D20)
    • chevron_right4.2.2. A dexametazon és a dehidroepiandroszteron hatása a CYP enzimekre (D17–19)
      • 4.2.2.1. Eltérések a dexametazon és a dehidroepiandroszteron CYP1A enzimek indukciójára gyakorolt hatásában (D17, D18)
      • 4.2.2.2. Hasonlóságok a dexametazon és a dehidroepiandroszteron CYP2 és CYP3 enzimek expressziójára és aktivitására gyakorolt hatásában (D19)
    • 4.2.3. Következtetések
  • chevron_right4.3. A gyógyszer-metabolizáló képességhez igazított terápia lehetőségei
    • 4.3.1. A gyógyszer-metabolizáló képesség becslése (CYPtestTM) (D20, D21)
    • 4.3.2. Végstádiumú vesebetegek gyógyszer-lebontó képessége (D21)
    • 4.3.3. Szervátültetésen átesett betegek CYP3A-státuszhoz igazított kalcineurininhibitor-terápiája (D22–24)
    • 4.3.4. A CYP2C9 jelentősége epilepsziás gyermekek valproátterápiájában (D25, D26)
    • 4.3.5. A CYP enzimek szerepe pszichiátriai betegek pszichofarmakoterápiájában (D27–29)
    • 4.3.6. Következtetések
• 5. Összegzés és kitekintés
• 6. Új tudományos eredmények és következtetések
• 7. Az értekezés alapjául szolgáló saját közlemények
• 8. Az értekezés témájához szorosan kapcsolódó egyéb saját közlemények
• 9. Az értekezés témájához nem kapcsolódó saját közlemények
• 10. Az értekezés témájához kapcsolódó PhD-disszertációk
• 11. Irodalomjegyzék
• chevron_right12. Függelék
  • 12.1. A gyógyszer-metabolizmusban meghatározó szerepet játszó CYP enzimek jelentősebb genetikai polimorfizmusai
  • 12.2. A farmakokinetikai paraméterek becslése
  • 12.3. Az Egis Gyógyszergyár által fejlesztett anxiolitikum, a deramciklan Fázis I. metabolikus útvonalai
  • 12.4. A p-nitrofenol hidroxiláz és a 7-metoxi-4-trifluormetil-kumarin O-demetiláz reakciói
  • 12.5. A paracetamol metabolizmusa
  • 12.6. A CYP genotípus alapján becsült fenotípus (CPIC ajánlásai alapján) (a vizsgálatainkban azonosított CYP genotípusok értékelése)
  • 12.7. A valproát metabolizmusa
  • 12.8. Az aripiprazol metabolizmusa
  • 12.9. A klozapin metabolizmusa
  • 12.10. A klonazepam metabolizmusa

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2025

ISBN: 978 963 664 152 8

A gyógyszerbiztonság megteremtésének része a gyógyszer-metabolizmusban mutatkozó egyéni eltérések és farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatások feltárása, amely a gyógyszerfejlesztés korai időszakában kezdődik és végigkíséri a hatóanyagok életútját egészen a betegágyig. Monostory Katalin kutatómunkája során 1) primer májmodelleken alapuló, többszintű vizsgálati rendszert honosított meg és fejlesztett tovább, amely alkalmasnak bizonyult gyógyszer-hatóanyagok farmakokinetikai, metabolizmus és gyógyszer-interakciós sajátságainak feltérképezésére. 2) Rávilágított arra, hogy a gyógyszer-metabolizmusban kulcs-szerepet játszó citokróm P450 (CYP) enzimek variabilitása az egyes izoenzimeknél eltérő mértékben magyarázható a genetikai polimorfizmussal és a fenokonverziót kiváltó CYP-szelektív (CYP-gátlás és indukció) és nem-szelektív (pl. krónikus alkohol fogyasztás, amoxicillin+klavulánsav terápia) hatásokkal. 3) Diagnosztikai eljárást (CYPtestTM) dolgozott ki a betegek gyógyszer-metabolizáló képességének vérmintából történő meghatározására, amely a DNS analízissel megállapítható allélok kimutatásán (CYP-genotipizálás) és a leukocita CYP expresszióból történő CYP enzimaktivitás becslésen alapul. A CYP-státuszhoz igazított, személyre szabott terápia előnyei igazolódtak májátültetésen átesett betegek takrolimusz és epilepsziás gyermekek valproát kezelésében. Az új tudományos megállapítások nagyban hozzájárulnak a biztonságos és hatékony gyógyszeres terápia kialakításához.

Hivatkozás: https://mersz.hu/monostory-citokrom//