Magyarországon több ezer beteg szenved irreverzibilis szervkárosodásban (máj, vese, szív, tüdő); a károsodott szerv funkcióit pótló kezelések hiánya, korlátozott elérhetősége vagy az életkörülményeket erősen meghatározó volta miatt számukra gyakran az egyetlen radikális és hosszú távú túlélést biztosító megoldás a transzplantáció (Nemes, 2019). Évente több száz szervátültetés történik hazánkban (2019-ben 271 vese-, 79 máj-, 72 szív-, 18 tüdőátültetés volt; https://www.ovsz.hu), igen jó eredménnyel (80% feletti egyéves túlélés). A túlélési prognózist az alapbetegség és a beteg általános állapota mellett az operáció és az azt követő néhány hónap történései (műtéti stressz, immunológiai reakciók, fertőzések, gyógyszer-interakciók) nagyban meghatározzák (S9). A beültetett szerv (graft), valamint a betegek túlélését javíthatja a gyógyszer-metabolizáló képesség csökkent vagy fokozott működésének időben való felismerése. Májtranszplantáció esetén a donor máj-, míg vese-, szív- és tüdőtranszplantációt követően a recipiens gyógyszer-metabolizáló kapacitása fogja meghatározni a műtétet követő korai időszakban a gyógyszeres terápia kimenetelét. A transzplantált betegek gyógyszeres kezelésének középpontjában a szervkilökődés megelőzése áll, amelynek sarokkövét a kalcineurininhibitor-terápia jelenti. A szűk terápiás indexű kalcineurin inhibitoroknál (ciklosporin, takrolimusz) a terápiás hatást (kilökődés kivédése) és a mellékhatásokat (fertőzések, vesekárosodás) kiváltó vérkoncentrációk közti tartomány szűk, ezért a vérszintek folyamatos ellenőrzése szükséges, ami a korai posztoperatív időszakban, az immunszuppresszív hatóanyagok adagolásának beállítása során különösen fontos. A CYP3A4 és CYP3A5 enzimek jelentősége a ciklosporin és a takrolimusz metabolizmusában jól ismert, a kalcineurininhibitor-vérszintek és a CYP3A genetikai polimorfizmusok, különösen a CYP3A5 genetikai variabilitása közti összefüggések irodalma tekintélyes (Kurzawski, 2013; S5). Annak ellenére, hogy a CYP3A5 enzim expressziója a májban messze elmarad a CYP3A4-expressziótól (Daly, 2006), a takrolimusz metabolizmusában domináns szerepet tölt be, így a CYP3A5*1 vad típusú allélt hordozóknál fokozott takrolimusz lebontásra kell számítani. A teljes funkciókieséssel társuló CYP3A5*3 allél előfordulása a kaukázusi populációban azonban igen magas (88–97%), így a betegek nagy részénél a kalcineurin inhibitorok farmakokinetikai viselkedését a CYP3A4 aktivitása határozza meg, amely a CYP3A4 genotípus alapján kevéssé becsülhető. Ezért kísérletet tettünk arra, hogy májtranszplantált betegeknél (N = 131) a donor máj-CYP3A-státusza (CYP3A5 genotípus és CYP3A4-mRNS-expresszió) és a recipiensek stabil ciklosporin-, illetve takrolimuszvérszintje között összefüggést találjunk, ami a terápiás hatáshoz szükséges dózisigény meghatározásának kiindulópontja volt (D22).

 

Szívátültetésen átesett betegeknél (N = 232) a májtranszplantáltakhoz hasonlóan a CYP3A-státusz alapján értékeltük a takrolimuszvérszinteket (dózis/testtömeggel normalizált) és dózisigényt (D23). Talán felesleges hangsúlyozni, hogy szívtranszplantáltaknál a gyógyszerhatóanyagok metabolizmusáért a recipiens máj a felelős, így a recipiens leukocitáinak CYP3A-státuszából következtethetünk a máj takrolimusz-lebontó képességére. A betegeknél magas CYP3A4-mRNS-expressziót csak elvétve mértünk a szívtranszplantáció időpontjában (0,86%, szemben a magas CYP3A4-expressziót mutató májdonorok 12,5%-ával; D24), míg alacsony CYP3A4-expressziót detektáltunk a betegek több mint felénél (szívtranszplantáltak: 56%; májdonorok: 40,2%). Ezért csak 3 csoportnál – CYP3A5*1 allélt hordozóknál, valamint alacsony és intermedier CYP3A4-mRNS-expressziójú (CYP3A5*3/*3 genotípusú) betegeknél – értékeltük a takrolimuszvérszinteket és a dózisigényt. Szignifikáns takrolimuszvérszint- (dózis/testtömeggel normalizált) és dózisigény-különbségeket állapítottunk meg a szívátültetésen átesett betegeknél is, hasonlóan a májtranszplantáltakhoz. A klasszikus kezelési protokoll által ajánlott kezdő takrolimuszdózis (0,1 mg/kg) azonban mindhárom csoportnál módosításra szorult a terápiás vérkoncentráció fenntartása érdekében. A CYP3A5*1 allélt hordozóknál 2,4-szeres (0,240 ± 0,081 mg/kg), az intermedier CYP3A4-expressziót mutató csoportban 1,4-szeres (0,138 ± 0,0283 mg/kg) dózisemelésre, míg az alacsony CYP3A4-expressziójú betegeknél 20%-os dóziscsökkentésre (0,080 ± 0,0266 mg/kg) volt szükség.

 

A transzplantált betegek immunszuppresszív fenntartó terápiájának része a kalcineurin inhibitor mellett a szteroid metilprednizolon- vagy prednizolonkezelés is. Az operációt követően a szteroidterápia magas (250–500 mg) dózissal indul, majd az első néhány napban jelentősen csökken, szívtranszplantált betegeknél a 3. hét végére 8 mg napi dózisra, és általában az első évet követően kerül visszavonásra (27. ábra). Számos szteroidról, köztük a metilprednizolonról és a prednizolonról is ismert, hogy indukálják a CYP3A4 transzkripcióját, ami fokozott CYP3A4-expresszióhoz vezet (Matsunaga, 2012; S5, S10); a szteroiddózis csökkentése és visszavonása pedig a CYP3A4-kifejeződés és -aktivitás csökkenését eredményezi. A takrolimusz-metabolizáló képesség időbeli alakulását követtük szívátültetésen átesett betegeknél a transzplantációt követő első 15 hónapban és megállapítottuk, hogy 1) a műtétet követően alkalmazott magas metilprednizolon-dózis jelentősen javította az alacsony posztoperatív CYP3A4-expressziót már az első hónap végére (D23); 2) a metilprednizolon-dózis redukciójával párhuzamosan fokozatosan nőtt a dózis/testtömeggel normalizált takrolimuszvérszint a CYP3A5*3/*3 genotípusú betegeknél (27. ábra A), ami azt is jelenti, hogy a takrolimusz napi dózisának fokozatos csökkentésére volt szükség a terápiás vérszint fenntartásához; 3) a metilprednizolon-dózisváltoztatások nem okoztak szignifikáns takrolimuszvérszint-változást a CYP3A5*1 allélt hordozó betegeknél (27. ábra B). Mindez megerősíti azt a humán hepatocitákon kapott eredményt is, miszerint a metilprednizolon és prednizolon képes a CYP3A4-expressziót indukálni, de a CYP3A5 gén transzkripcióját nem (Matsunaga, 2012).

 

 

A kezdő takrolimuszdózis módosítására tettünk javaslatot máj- és szívtranszplantált betegeknél a CYP3A-státusz alapján (D22, D23). A dózismódosítás klinikai jelentőségét, a recipiensek számára jelentett előnyöket is elemeztük májtranszplantált betegeknél a donor máj CYP3A-státusza alapján (26. ábra C, N = 112) és a klasszikus klinikai gyakorlat szerint (0,1 mg/kg kezdő dózis, majd a napi takrolimuszvérszint alapján igazított dózissal, N = 101) végzett takrolimuszkezelések összehasonlításával. A kétféle dozírozási stratégia dózisoptimalizálásra, a kezelés hatékonyságára (akut kilökődési epizódok) és a mellékhatások (vesetoxicitás, fertőzések) megjelenésére gyakorolt hatását vetettük össze (D24). A donor CYP3A-státusza alapján kezelt CYPtest-csoportban a betegek több mint a felénél a kezdeti takrolimuszdózis módosítására volt szükség, és ezzel a stabil terápiás vérkoncentrációt rövidebb idő alatt sikerült elérni, mint a vérszinthez igazított takrolimuszkezeléssel (kontrollcsoport: 8,33 ± 3,55 nap, CYPtest-csoport: 4,56 ± 2,07 nap, P < 0,0001) (28. ábra). A műtét utáni 8. napra a CYP3A-státusz alapján kezelt betegek zöménél (97,5%) stabil terápiás vérszint alakult ki, míg a hagyományos klinikai protokoll szerint kezelt kontrollbetegek mindössze 59%-ánál sikerült a terápiás takrolimuszvérszintet beállítani (28. ábra D). A stabil terápiás vérszint gyors elérése maga után vonta az akut szervkilökődési epizódok számának (kontroll: 23,8%, CYPtest: 3,6%, P < 0,0001) és a takrolimuszkezeléshez köthető vesekárosodás kialakulásának szignifikáns csökkenését (kontroll: 27%, CYPtest: 8%, P = 0,0004), ugyanakkor a fertőzések előfordulási gyakoriságát nem befolyásolta (kontroll: 5,9%, CYPtest: 3,6%, P > 0,05).