Az epilepszia (népies nevén frász) az agy fokozott ingerlékenysége következtében kialakuló, hirtelen és spontán visszatérő tünetegyüttes; az agyi izgalmi és gátló folyamatok egyensúly-megbomlása miatt létrejövő működési zavar, amely a néhány másodperces „elbambulástól” a perceken át tartó epilepsziás görcsrohamig terjedő tünetekhez vezethet (Fisher, 2014). Előfordulási gyakorisága Európában 0,5–0,7%, Magyarországon 0,3–0,6% a teljes népességben, csecsemő- és gyermekkorban valamivel gyakoribb, 1% körüli (Fogarasi A, 2003; Mikudina B, 2011; Fiest, 2017). A betegek nagy része gyógyszeres kezeléssel rohammentesíthető; az antiepileptikumok a kóros izgalmi állapotot csökkentik és a roham kifejlődését visszaszorítják. Az epilepszia kezelésében az elsőként választható gyógyszerek egyike a valproát, amelyet a betegek többsége alapvetően jól tolerál, ritkán fordulnak elő komolyabb mellékhatások (csontvelő-szuppresszió, véralvadási zavar, májkárosodás, magas ammóniaszint okozta idegrendszeri károsodás, csontanyagcsere-zavar) a krónikus terápia során (Peterson, 2005; Chateauvieux, 2010; Nanau, 2013). A mellékhatások szempontjából különösen érzékeny betegcsoportot jelentenek a gyermekek, főként a 2 év alattiak (Guerrini, 2006; Nanau, 2013). A mellékhatások kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert, de a citotoxicitásért és a mitokondriumok működési zavaráért, úgy tűnik, maga az anyavegyület és a telítetlen, kettős kötést tartalmazó metabolitok lehetnek felelősek (Silva, 2008). A valproát elágazó szénláncú karbonsav, amely a májban intenzív átalakuláson megy keresztül, a bejuttatott dózis mindössze 3%-a ürül változatlan formában. Felnőttekben a metabolizmus fő útvonala a glukuronidkonjugáció (50%) és a mitokondriális β-oxidáció (40%), ez utóbbi a farmakológiailag aktív 2-én-valproát és az inaktív 3-oxo-valproát képződéséhez vezet, míg a CYP enzimekhez köthető hidroxi-valproát-metabolitok (3‑, 4- és 5-hidroxi-valproát) és a 4-én-valproát képződése csak a metabolikus útvonalak 10%-át jelentik (Függelék, F.4. ábra) (Ghodke-Puranik, 2013). A 4-én metabolit a mitokondriumban 2,4-dién-valproáttá alakul tovább, amely glutationnal konjugálódva ürül a szervezetből. Amennyiben a glukuronidkonjugáció vagy a β‑oxidáció nem vagy csak alacsony szinten működik, a metabolizmus a CYP enzimek felé terelődik. Csecsemőkben és kisgyermekekben az UDP-glukuronil transzferázok igen alacsony szinten expresszálódnak, későbbi életkorban fokozatosan emelkedik a glukuronidáció mértéke, azonban előfordulhat, hogy még 10–15 éves korra sem éri el a felnőtt szintet (Ginsberg, 2002). Másrészt a valproát és néhány metabolitja gátolja a mitokondriális β-oxidációt (Silva, 2008). Mindebből könnyen következtethetünk arra, hogy gyermekekben a valproát átalakításában sokkal nagyobb szerep jut a CYP enzimeknek, mint felnőttekben.

 

A CYP2C9 fenokonverzióját és a valproát-metabolizáló képesség megváltozását a párhuzamosan alkalmazott gyógyszeres kezelés (pl. CYP2C9-induktor-hatású vegyületek, mint a karbamazepin vagy a fenobarbitál; CYP2C9 enzimet gátló hatóanyagok, flukonazol, mikonazol), esetleg maga a megbetegedés is okozhatja. A vizsgálatainkban részt vevő kis betegek monoterápiában kapták a valproátot, ezért a gyógyszeres kezelések okozta CYP2C9-aktivitás-változást kizárhattuk. Az epilepsziás rohamok során felszabaduló szuppresszív faktorok, például a gyulladásos citokinek azonban okozhattak CYP2C9-expresszió-csökkenést (Yu, 2012; Uludag, 2013; Aitken, 2007). Az IL-6-ról (interleukin-6) és IL-1β-ról ismert, hogy negatívan befolyásolják a PXR és CAR nukleáris receptorok transzkripcióját, ami magyarázatot jelent a CYP2C9-expresszió mérséklődésére (Pascussi, 2000; és Pascussi, 2003b). Ezt támasztotta alá, hogy a CYP2C9-státusz vizsgálatát megelőző 72 órában az alacsony CYP2C9-expressziójú betegeknél messze gyakrabban regisztráltunk epilepsziás rohamot, mint az intermedier vagy magas CYP2C9-expressziót mutató betegeknél (54,5% vs. 9,4%, P < 0,0001) (D26).

 

A gyermekek CYP2C9-státuszához igazított valproátkezelés előnyeit is elemeztük a tünetalapú kezeléssel szemben (D26). A kontroll betegcsoportban (N = 47) a valproátterápia beállítása óvatos dózisemeléssel (20–40 mg/kg-ig) a rohammentesség mellett a mellékhatástünetek szigorú megfigyelésével történt. A CYPtest-csoport betegeinél (N = 52) előzetesen meghatároztuk a CYP2C9 genotípust és a CYP2C9-expressziót, majd a valproátterápia elrendelése és a céldózis megállapítása a 8. táblázat szerint zajlott. A CYP2C9-státusz alapján kezeltek közül 1 betegnél alternatív terápiára volt szükség, míg a valproátterápián lévő betegek 74,5%-ánál csökkentett dózist, 23,5%-ánál átlagos dózist és 1 betegnél emelt dózist alkalmaztunk. Az első hónapos valproátvérszint-ellenőrzés megállapította, hogy az átlag valproátvérszint nem különbözött a két csoportnál, azonban a CYP2C9-státusz-alapú valproátdozírozással számottevően kevesebb betegnél alakult ki terápiás koncentrációtartományon (40–100 μg/ml) kívüli vérszint, mint a kontrollcsoport betegeinél (CYPtest: 17,6%, N = 51; kontroll: 44,7%, N = 47, P = 0,004), másrészt a terápiás koncentrációtól való eltérés is szignifikánsan kisebb volt (CYPtest: 2,98 ± 1,90 μg/ml; kontroll: 21,2 ±1 6,17 μg/ml, P < 0,001). Az egy hónapos valproátkezelés nem okozott változást a vörösvértest-, fehérvérsejt- és vérlemezkeszámban, azaz csontvelő-szuppresszióra utaló jelet nem figyeltünk meg egyik csoportban sem. Azonban a tünetek alapján kezelt csoportban az alkalikus foszfatáz szérumszintje szignifikánsan növekedett a CYP2C9-státusz alapján kezelt csoporthoz képest; a kontrollbetegek felénél a normál határértéket meghaladó alkalikus foszfatáz-szinteket mértünk (kontroll: 23/47 vs. CYPtest: 2/51, P < 0,001). Az alkalikus foszfatáz-szint emelkedése csontanyagcsere-zavart vagy májkárosodást jelezhet. Tekintve, hogy a szérumban a kalcium- és a foszforszint a normális tartományban volt minden betegnél, a csontanyagcsere-zavar lehetőségét elvetettük. A májfunkciót jellemző paraméterek (szérum transzaminázok, γ-glutamil transzferáz) szintén a normál tartományban voltak egyetlen kivétellel, a kontrollcsoportban gyakrabban fordult elő hiperammonémia (kontroll: 8/47 vs. CYPtest: 1/51, P = 0,01). A szérum-ammóniaszint kóros megemelkedése, amely a máj ureaciklusának zavarát jelzi, minden esetben extrém magas alkalikus foszfatáz-szinttel (>750 U/l, sőt előfordultak >1200 U/l értékek is), magas valproátvérszinttel (>100 μg/ml) és olyan másodlagos tünetekkel társult, mint az émelygés, hányás, étvágycsökkenés, álmosság, zavartság, lelassult állapot vagy eszméletvesztés. Összegezve megállapíthattuk, hogy gyermekeknél a CYP2C9-státuszhoz igazított valproátdozírozás nemcsak a terápiás vérszint precízebb beállítását, de a hibás dozírozásból származó mellékhatások csökkentését is lehetővé tette.