A szkizofrénia az egyik legsúlyosabb mentális megbetegedés, amelyet érzékcsalódások és téveszmék (pozitív tünetek), valamint érzelmi eltompulás, kommunikációs elsivárosodás (negatív tünetek), továbbá rendezetlen gondolkodás és beszéd, viselkedési zavar jellemez (Owen, 2016). Terápiájának legfőbb célja a pszichotikus tünetek csökkentése, megszüntetése és a tartós pszichés egyensúly elérése, ami nem képzelhető el antipszichotikumok nélkül (Kovács, 2011). Az aripiprazol és a klozapin második generációs antipszichotikumok, amelyek hatékonyan csökkentik a pozitív és a negatív tüneteket, ugyanakkor a mellékhatások kockázata nem elhanyagolható, és ezek főként magas vérkoncentrációknál jelentkeznek. A gyakoribb mellékhatások között kell említeni a testsúlygyarapodást, a vércukorszint-emelkedést, a kábultságot és szédülést, a fokozott nyáltermelést, a hányingert és a székrekedést. Inkább az aripirazolra jellemző, hogy extrapiramidális tüneteket (akaratlan izomrángás, rángatózó mozgás), nyugtalanságot és fokozott mozgáskényszert okozhat, míg a klozapinhoz köthető mellékhatások a granulocita-fehérvérsejtszám csökkenése és a görcsrohamok előfordulása (Swainston Harrison, 2004; Kane, 2009; Casey, 2017; Yusufi, 2007; Wenthur, 2013).

 

In vitro körülmények között kimutattuk, hogy humán májmikroszómában a risperidon, sőt metabolitja, a 9-hidroxi-risperidon is gátolta mind a dehidroaripiprazol, mind a hidroxi-aripiprazol képződését. A 9‑hidroxi-risperidon által kiváltott gátlás mértéke hasonló volt az anyavegyületéhez (dehidroaripiprazol-képződés gátlása: risperidon – Ki: 8,4 ± 2,64 μM, 9-hidroxi-risperidon – Ki: 9,3 ±2 ,97 μM; hidroxi-aripiprazol-képződés gátlása: risperidon – Ki: 9,1 ± 1,70 μM, 9‑hidroxi-risperidon – Ki: 13,9 ± 0,26 μM), azaz a risperidon metabolizmusával nem szűnik meg a CYP2D6-gátló hatás. A 9-hidroxi-risperidon paliperidon néven szintén forgalomban van (Alamo, 2013), ezért a paliperidon párhuzamos alkalmazása várhatóan szintén aripiprazolvérszint-emelkedéshez vezet. A metoprolol és a propranolol ugyanakkor csak a farmakológiailag aktív dehidroaripiprazol képződését blokkolta és így az aripiprazol metabolizmusát az inaktiválódást eredményező útvonalak felé terelte. Az aripiprazolterápia magas akatízia (nyughatatlanság, kényszeres mozgás) mellékhatás-kockázattal jár, amelyet β‑adrenerg-receptor gátlószerekkel, például metoprolollal, propranolollal kezelnek (Thomas, 2015; Miller, 2000). Az aripiprazol + β-adrenerg-receptor-gátlószer együttes kezelés általános a pszichiátriai gyakorlatban, ami a CYP2D6-interakciós eredményeink klinikai jelentőségét húzza alá. A risperidont, metoprololt vagy propranololt alkalmazó párhuzamos terápia az emelkedett aripiprazol-vérszintek (>300 ng/ml) előfordulási gyakoriságát is megnövelte, amivel együtt jár a súlyos és közepesen súlyos mellékhatások kockázatának növekedése is.

 

A klozapin az aripiprazolhoz hasonlóan intenzív átalakuláson megy keresztül, a metabolizmus során két fő metabolit, a norklozapin és a klozapin N-oxid képződik (Függelék, F.6. ábra). A norklozapin farmakológiailag aktív, így hozzájárul a klozapin antipszichotikus hatásához (Lameh, 2007), míg a klozapin N-oxid-képződés az inaktiválási útvonalat jelenti. Az in vitro metabolizmusvizsgálatok több CYP enzim (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6) és a flavin monooxigenáz szerepét is kimutatták a klozapin átalakításában (Fang, 1998; Olesen, 2001), azonban az egyes enzimek klinikai jelentősége a klozapin lebontásában sok szempontból bizonytalan képet mutat. Az N-oxid metabolit képződéséért elsősorban a CYP3A4 enzimet teszik felelőssé és a flavin monooxigenáz 3 katalitikus aktivitását is megemlítik (Fang, 1998). A klozapin N-demetilezésében (norklozapinképződés) a CYP1A2 és CYP3A4 szerepét hangsúlyozzák, főként indirekt bizonyítékok alapján (a CYP1A2-, CYP2C19- és CYP3A4-aktivitást befolyásoló fluvoxamin gátolta a norklozapinképződést a betegekben; a CYP1A2-indukciót kiváltó dohányzás pedig fokozta a klozapineliminációt; Lu 2000; van der Weide, 2003). A CYP2C19 és CYP2D6 enzimek hozzájárulása a norklozapinképződéshez azonban nehezen megítélhető. Stabil klozapinkezelés alatt álló pszichitriai betegeknél (N = 92) igyekeztünk tisztázni a CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A5 genetikai variabilitásának, valamint a CYP1A2 és CYP3A4 expressziójának szerepét a betegek klozapinmetabolizáló képességének (a klozapin és a fő klozapinmetabolitok vérszintjének) kialakításában (D28). A betegek dózis/testtömeggel normalizált klozapinvérszintje nem mutatott összefüggést a polimorf CYP2C19-allélvariánsokkal, ahogy a CYP2D6-allélvariánsokkal sem, ezért ezen CYP enzimek klinikai jelentőségét a klozapin átalakításában elhanyagolhatónak tekintettük (részletek a D28 publikációban). A betegek leukocitáiban mérhető CYP1A2-mRNS-szint alapján jellemeztük a CYP1A2-metabolizáló képességet, mivel a leukocita-CYP1A2-expresszió jól tükrözi a máj CYP1A2-enzimaktivitását (D20, 4.3.1.). Az alacsony és intermedier CYP1A2-expresszáló betegeknél azonban nem volt kimutatható különbség a normalizált klozapinvérszintekben, így nem tudtuk megerősíteni a CYP1A2 domináns szerepét a klozapin metabolizmusában. Ugyanakkor a CYP3A4 enzim klozapin átalakításában betöltött szerepe előtérbe került; az alacsony CYP3A4-expressziójú betegeknél szignifikánsan magasabb normalizált klozapinvérszintek alakultak ki, mint az intermedier vagy magas CYP3A4-mRNS-expressziót mutató betegeknél (32. ábra A). Elsőként mutattuk ki továbbá a CYP3A5 jelentőségét is; a vad típusú CYP3A5*1 allélt hordozó betegeknél alacsony normalizált klozapinvérszintek jelentkeztek függetlenül a CYP3A4-expresszió mértékétől (32. ábra A). A CYP3A enzimek aktivitása a klozapin metabolizmusában feltehetőleg azért juthatott érvényre, mert a betegek nagy része (70,7%) alacsony CYP1A2-expressziójú volt, ami alacsony CYP1A2-aktivitást takar, és csak kevesebb mint egy harmaduknál mérhettünk intermedier CYP1A2-mRNS-koncentrációkat. A pszichiátriai betegek nagy része dohányzik, ami a CYP1A2 indukcióját és a CYP1A2-expresszió emelkedését idézheti elő (Leon, 2005), azonban a jelen vizsgálatba bevont betegek mindössze 38%-a volt dohányos és közülük csak 4 volt nagy dohányos (≥1 doboz/nap). Ezzel szemben az intermedier és magas CYP3A4-expressziójú, valamint a CYP3A5*1 allélt hordozó betegek aránya 74% volt. Így a CYP3A enzimek relatív jelentősége a klozapin metabolizmusában megnőtt a CYP1A2-vel szemben.

 

A klonazepam a benzodiazepinek közé tartozik, amelyet görcsgátló sajátsága miatt eredetileg antiepileptikumként hoztak forgalomba, azonban pszichiátriai zavarok terápiájában is jól alkalmazható szorongás, pánikrohamok, kóros izgalmi állapotok kezelésére (Nardi, 2006; Riss, 2008; Mendonça Júnior, 2015). A legtöbb beteg alapvetően jól tolerálja, azonban előfordulhatnak olyan nem kívánt hatások, mint a szédülés, aluszékonyság, zavartság, amelyek főként idős korban jelenthetnek problémát az elesésekből fakadó sérülések miatt (Pariente, 2008). A hosszan tartó klonazepamkezelés hozzászokáshoz vezethet, illetve a kezelés leállítása megvonási tüneteket (remegés, izzadás, fejfájás, szédülés, görcsroham) eredményezhet (Chouinard, 2004). A klonazepam-metabolizmus fő útvonala a CYP3A4 enzim által katalizált nitro-redukció, amely a 7‑amino-klonazepam képződéséhez vezet; a 7‑amino-klonazepam továbbalakulását, acetil-konjugációját N-acetamido-klonazepammá pedig az N-acetil transzferáz 2 (NAT2) végzi (Függelék, F.7. ábra) (Olivera, 2007). A NAT2 aktivitását a jellemzően nagyfokú genetikai polimorfizmus befolyásolja, amely a lassú vagy gyors acetilátor fenotípusért felelős (Hein, 2009; Hein, 2021). A NAT2*4 allélt tekintjük vad típusú allélnak, amely a gyors acetilátor fenotípus kialakulásért felelős, míg a kaukázusi populációban gyakran előforduló NAT2*5, NAT2*6 és NAT2*7 allélok a lassú acetilátor fenotípust hozzák létre (McDonagh, 2014). A 7‑amino-klonazepam farmakológiailag ugyan inaktív, azonban képes a benzodiazepinreceptorhoz kötődni, és mivel a vérszintje összemérhető az anyavegyületével, képes leszorítani a klonazepamot a receptorról. Így a 7-amino-klonazepam gyengítheti vagy az anyavegyülethez képest magas koncentrációban fel is függesztheti a klonazepam hatását, ami súlyos megvonási tünetek kialakulásához vezethet.