Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a drasztikusan alacsony CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-expresszió (D21) közvetlen bizonyítékot szolgáltatott a vesebetegeknél megfigyelt, CYP enzimekhez köthető romló gyógyszer-metabolizmusra. A csökkent gyógyszer-metabolizáló képesség a vesebetegek gyógyszeres kezelése során a túladagolás kockázatát is fokozza, ezért megfontolandó a gyógyszerdózisok csökkentése (Roberts, 2018). A vesepótló kezelések közül a vesetranszplantáció jelentős és stabil javulást hozhat a máj gyógyszer-metabolizáló CYP-aktivitásában azzal, hogy az urémiás toxinok eltűnnek a keringésből, azonban a szakaszosan végzett dialízis további bonyodalmakat teremthet. Ugyanis maga a dialízis a toxinok eltávolításával időszakosan javítja a CYP-expressziót és -aktivitást, de a gyógyszer-metabolizáló képességben bekövetkezett javulás mértéke és időtartama nehezen becsülhető (Momper, 2010; Roberts, 2018).

Szervátültetésen átesett betegek immunszuppresszív terápiájának részét képezi a ciklosporin- vagy takrolimuszkezelés, amely a beteg egész életén át tart, ezért a jelentős eltéréseket kiváltó genetikai és nem genetikai tényezőket, valamint a veszélyeztetett betegeket igencsak létfontosságú azonosítani. A CPIC külön ajánlásban foglalkozik a CYP3A5 genotípushoz igazított takrolimuszterápia kérdésével (https://cpicpgx.org/guidelines/guiedline-for-tacrolimus-and-cyp3a5), amely azonban csak a vad típusú CYP3A5*1 allélt hordozóknak, a betegek kis hányadának (a kaukázusi fehér populációban kb. 10%-nak) javasol megnyugtató adagolási megoldást. A többi, CYP3A5*3/*3 genotípusú betegnél (májtranszplantáció esetén a donorszervnél) szükség van a kiegészítő CYP3A4-expresszió meghatározásra is. Májtranszplantált betegeknél a donormáj CYP3A-státusza alapján mind a ciklosporin, mind a takrolimusz dózisának módosítására tettünk javaslatot (D22). Mindkét kalcineurin inhibitor kezdő dózisának 50%-os csökkentésére volt szükség az alacsony CYP3A4-expressziójú (CYP3A5*3/*3 genotípusú) májgrafttal transzplantált betegeknél, míg a magas CYP3A4-expresszió vagy a CYP3A5*1 allél jelenléte a terápiás vérszint kialakulásához szükséges dózis emelését igényelte. A napi dózis emelésének mértéke azonban eltérő volt a két hatóanyagnál, a ciklosporin kezdő dózisának 30–40%-os emelése, míg a takrolimusz kezdő dózisának 2-szeresre történő emelése eredményezett terápiás vérkoncentrációt. A kalcineurin inhibitor vérszintjét előre jelző CYP3A-státusz értékét a céldózis meghatározásában külön kiemelték Herrero és munkatársai (2016) összefoglaló munkájukban. Különbséget találtunk azonban a máj- és szívtranszplantált betegek számára javasolható takrolimusz dózismódosításban (D22, D23). A májátültetésen átesett betegek 60%‑ánál (az intermedier CYP3A4-expressziójú májgrafttal transzplantált betegeknél) a 0,1 mg/kg kezdő dózist megfelelőnek találtuk, és csak az alacsony és magas CYP3A4-expressziójú, valamint a CYP3A5*1-t hordozó májgraft átültetésekor volt szükség dózisváltoztatásra (D22). A szívtranszplantált betegeknél azonban a kezdő dózis módosítását javasoltuk minden esetben (alacsony CYP3A4-expressziójú betegeknél 20%-os csökkentés, intermedier CYP3A4-expresszió esetén 40%-os dózisemelés, CYP3A5*1 allélt hordozó betegeknél 2,4-szeres emelés) (D23). A beültetésre kerülő májgraftok vagy a szívtranszplantált recipiensek CYP3A-státuszának jellemzése segítheti a terápiás hatáshoz szükséges céldózis megállapítását, mérsékelheti a vérszintingadozásokat, azonban hangsúlyozni kell, hogy nem helyettesítheti a takrolimusz- (vagy ciklosporin-) vérszintek folyamatos ellenőrzését. A májgraft CYP3A-státuszához igazított takrolimuszterápia nemcsak a stabil terápiás vérszint beállításának idejét rövidítette le, de jelentősen csökkentette a hibás dozírozásból fakadó akut kilökődési epizódok számát és a vesetoxicitás kockázatát is (D24), ami a késői időszakban bekövetkező szövődmények kialakulását is csökkentheti. Mivel a CYP3A4-expresszió változhat az időben, a CYP3A4-mRNS-szint meghatározását mindenképp a transzplantáció időpontjában vett vérmintából szükséges elvégezni, és az általános gyakorlatunk az, hogy ugyanebben az időpontban történik a CYP3A5 genotípus meghatározása is. Napi szinten készenlétben állnak a kutatócsoport tagjai a vérminta fogadására és a CYP3A-státusz meghatározására. Májtranszplantáció esetén a donorszerv beérkezésének pillanatában fogadjuk a vérmintát, és mire befejeződik a műtéti beavatkozás, de legkésőbb a következő napon a beültetett szerv CYP3A-státusza is ismert, ami szerint alakítható a kalcineurin inhibitorok adagolása. Szívtranszplantáció esetén nincs ekkora versenyfutás az idővel, ugyanis a beavatkozást követő antitimocita globulint alkalmazó terápia folytatásaként a 4–5. napon kezdődik csak a takrolimuszkezelés, így elegendő néhány napon belül információt adnunk. Jelenleg a budapesti transzplantációs centrumoknál (Semmelweis Egyetem) a szándék megvan az alkalmazásra, a vidéki centrumok közül a Debreceni Egyetem Transzplantációs Tanszékével van élő együttműködésünk. A finanszírozási lehetőségek szabják meg, hogy a centrumok igénylik-e a vizsgálatot.

A CYP2C9-státusz (a CYP2C9 genotípus és a CYP2C9-expresszió) alapján történő gyógyszer-metabolizáló képesség becslésének jelentőségét igazoltuk epilepsziás gyermekek valproátterápiájának beállítása során. A polimorf CYP2C9-allélok azonosítása csak részben adott információt a gyermekek valproátlebontó képességéről; ugyanakkor kimutattuk, hogy a valproátvérszint kialakulásában a CYP2C9 expressziójának is jelentős szerepe van (D25). Másrészt a gyermekeknél megfigyelt CYP2C9-státusz – valproátvérszint összefüggés felnőtteknél nem volt igazolható (S4), ami a CYP2C9-függő és CYP2C9-független valproátmetabolizmus meghatározó szerepének gyermek- és felnőttkorban való eltolódását jelenti, és ami talán magyarázatul szolgálhat a valproát-mellékhatások korfüggő megjelenésére is. A gyermekek CYP2C9-státuszának ismerete elősegítette az optimális, személyre szabott valproátterápia kialakítását, hozzájárult a valproátvérszint pontosabb beállításához és a valproáthoz köthető mellékhatások, például a kóros alkalikus foszfatáz-szint és az abnormálisan magas ammónia-vérkoncentráció kockázatának csökkenéséhez (D26). A valproátkezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások általában ritkán fordulnak ugyan elő, gyermekeknél, különösen 2 éves kor alatt gyakoribbak, mint felnőtteknél (Guerrini, 2006; Nanau, 2013). A hiperammonémia gyakorisága pedig a valproátterápia során gyakoribb, mint más antiepileptikummal történő kezelés során (Yamamoto, 2013). Ezért gyermekeknél a valproátterápia megkezdése előtt elvégzett CYP2C9-státusz-felmérés és a hozzá igazított dozírozás biztonságosabb valproátkezelést tesz lehetővé. A gyermekek valproátterápiájában a CYP2C9 meghatározó szerepét és a CYP2C9-státusz alapján kialakított kezelés előnyeit számos szerző hangsúlyozta (Franco, 2015; Mei, 2017; Xu, 2021; Fang, 2021; Iannaccone, 2021). Az Epilepsia folyóirat szerkesztői külön lehetőséget biztosítottak számunkra, hogy a klinikusok számára lényeges, a CYP2C9-státuszhoz igazított valproátterápiával kapcsolatos kérdéseket nyílt fórumon megvilágítsuk (S6).

A CYP enzimek genetikai variabilitása és a nem genetikai faktorok által időszakosan kiváltott gyógyszer-metabolizáló képesség megváltozása különösen kritikus lehet a pszichiátriai betegek pszichofarmakoterápiája során, hiszen az alacsony gyógyszervérszint a hatás elmaradásához vezet, azaz a beteg nem reagál a kezelésre, míg a magas vérkoncentráció fokozott mellékhatás-kockázattal jár. Az antipszichotikumok érdemi hatásának eléréséhez általában hetekre van szükség; másrészt a szkizofrénia terápiás protokoll szerint a kezelésre nem reagáló betegeket is legalább két hétig szükséges kezelni az adott szerrel, mielőtt gyógyszerváltás történne (Leucht, 2007). Ezért a hatóanyagok metabolizmusában döntő szerepet játszó enzimek, illetve a gyenge vagy fokozott gyógyszer-metabolizáló képesség előzetes ismerete nagyban hozzájárulhat a biztonságos és hatékony terápia kialakításához. A metabolizmust katalizáló, meghatározó enzim(ek) azonosításának jelentőségére hívtuk fel a figyelmet klozapinkezelt betegeknél végzett vizsgálataink során. Az általános klinikai vélekedés szerint a CYP1A2 a domináns enzim a klozapin átalakításában, azonban kimutattuk, hogy alacsony CYP1A2-expresszió mellett a CYP3A4 és CYP3A5 aktivitása előtérbe kerülhetett, ami nagy variabilitást jelentett a klozapin vérszintjében és a metabolitok – az inaktív klozapin N-oxid és a farmakológiailag aktív norklozapin – koncentrációjában is (D28). Ezen eredmények alapján Wicinski és Weclewicz (2018), valamint John és Kecanovic (2021) olyan klinikai megfigyelésekre találtak magyarázatot, ahol a klozapinvérszintet vagy a betegek dózisigényét a CYP3A4 enzim aktivitását befolyásoló hatóanyagok (pl. rifampicin, oxkarbazepin, citalopram, escitalopram) párhuzamos alkalmazása jelentősen módosította. A kényes gondossággal beállított terápia is felborulhat az akár átmenetileg fennálló farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatások miatt. Ékes példája volt a párhuzamosan alkalmazott gyógyszeres kezelés (pl. kombinált antipszichotikumterápia vagy az antipszichotikum okozta mellékhatás gyógyszeres kezelése stb.) által okozott vérszinteltolódásnak az aripiprazol-„clearance” megváltozása risperidon-, metoprolol- vagy propranololkezelés miatt (D27). A betegek CYP2D6 genotípusa, amely számottevően befolyásolta az aripiprazol-vérszintet és a dehidroaripiprazol-képződés mértékét, alapvetően meghatározta a betegek aripiprazol-dózisigényét. Ugyanakkor a CYP2D6 enzim aktivitását gátló szerek, a kombinált terápiában alkalmazott risperidon, illetve az aripiprazolhoz köthető mellékhatás, a kényszeres mozgás (akatízia) kezelésére szánt metoprolol vagy propranolol módosították az aripiprazol vérszintjét CYP2D6*1 allélt hordozó betegeknél. A CYP2D6-gátló hatóanyagok okozta fenokonverziót és aripiprazolvérszint-emelkedést az aripiprazolról készült legfrissebb összefoglaló is ismertette (Dean, 2021).

A hatékonyság és a mellékhatások elkerülése érdekében különösen javasolt egyes hatóanyagok vérszintjének ellenőrzése a kezelés beállítása során (Hiemke, 2011), azonban nem minden pszichofarmakonra vonatkozik szigorúan az ajánlás, a metabolitok vérszint-ellenőrzésére pedig általában nem kerül sor. A klonazepamdózis meghatározása is tünetvezérelt módon történik az általános klinikai gyakorlatban annak ellenére, hogy a CYP3A4 szerepe a klonazepam-metabolizmusban régóta ismert, vizsgálatainkban pedig közvetlen bizonyítékkal szolgáltunk a klonazepam-metabolizáló képesség és a CYP3A4-expresszió szoros kapcsolatára (D29). Az életkorral csökken a CYP3A4-aktivitás (Tanaka, 1998), így a klonazepam-metabolizáló képesség is, ezért különösen fontos lenne idős korú betegeknél a CYP3A4-expresszió vagy legalább a klonazepam-vérszint ellenőrzése. Kimutattuk, hogy az alacsony CYP3A4-expressziójú betegek csökkentett klonazepamdózist igényelnek. A túldozírozásból fakadó emelkedett vérszint (>60 ng/ml) ugyanis növeli a mellékhatás kockázatát, a szédülés, járásbizonytalanság, egyensúlyzavar okozta elesések pedig súlyos következményekkel járnak az idősekre nézve (Pariente, 2008). A 7-amino-klonazepam akkumulációja, amely intermedier/magas CYP3A4-expressziójú lassú NAT2-acetiláló fenotípusú betegeknél jelentkezett, szintén okozhat kellemetlenségeket például a terápia leállításakor. A 7-amino-klonazepam magas vérkoncentrációnál leszorítja a klonazepamot a benzodiazepin-receptorról, ami hasonló megvonási tüneteket vált ki, mint a terápia hirtelen felfüggesztése. Ezért az intermedier/magas CYP3A4-expressziójú lassú NAT2-acetiláló fenotípusú betegeknél a klonazepam leállítását kis léptékű dóziscsökkentéssel (<0,25 mg/hét), hosszabb idő alatt tanácsos végrehajtani (Nardi, 2010).

A bemutatott klinikai vizsgálatok eredményei azt példázták, hogy betegek gyógyszer-metabolizáló képessége alapján az egyes hatóanyagok várható vérszintjének és a betegek dózisigényének becslése komplex feladat, de a gyógyszerhatékonyság és a gyógyszerbiztonság szempontjából mindenképpen hasznos a betegek számára. A CYP-státuszhoz igazított kezelési stratégia klinikai gyakorlatba való beépülése számos előnyt (pl. gyógyszerhatékonyság javulása, mellékhatások csökkenése, gyorsabb állapotstabilizálódás, a beültetett szerv és a betegtúlélés javulása) jelenthet a jövőben.