MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Citokróm P450 enzimekhez köthető gyógyszer-metabolizmus a gyógyszerbiztonság tükrében
Az in vitro megközelítéstől a klinikai alkalmazásig
7. Az értekezés alapjául szolgáló saját közlemények
D1 Tóth K, Sirok D, Kiss Á, Mayer A, Pátfalusi M, Hirka G, Monostory K*: Utility of in vitro pharmacokinetic data in prediction of in vivo hepatic clearance of psychopharmacons. Microchemical Journal, 136: 193–199, 2018. doi: 10.1016/j.microc.2016.10.028. IF: 3,206.
D2 Monostory K*, Pascussi J-M, Szabó P, Temesvári M, Kőhalmy K, Acimovic J, Kocjan D, Kuzman D, Wilzewski B, Bernhardt R, Kóbori L, Rozman D: Drug-interaction potential of 2-((3,4-(dichlorophenethyl(propyl)amino)-1-(pyridin-3-yl)ethanol (LK-935), the novel non-statin type cholesterol lowering agent. Drug Metabolism and Disposition, 37: 375–385, 2009. doi: 10.1124/dmd.108.023887. IF: 3,743.
D3 Ačimovič J, Korošec T, Seliškar M, Bjorkhem I, Monostory K, Szabó P, Pascussi J-M, Belic A, Urleb U, Kocjan D, Rozman D: Inhibition of sterol delta 7-reductase (DHCR7) and other post-lanosterol enzymes by LK-980, a novel inhibitor of cholesterol synthesis. Drug Metabolism and Disposition, 39: 39–46, 2011. doi:10.1124/dmd.110.035840 IF: 3,733.
D4 Monostory K*, Jemnitz K, Vereczkey L, Czira G: Species differences in metabolism of panomifene, an analogue to tamoxifen. Drug Metabolism and Disposition, 25: 1370–1378, 1997. PMID: 9394026. IF: 2,356.
D5 Monostory K*, Kőhalmy K, Hazai E, Vereczkey L, Kóbori L: Role of CYP2E1 in deramciclane metabolism. Drug Metabolism and Disposition, 33: 1717–1722, 2005. doi: 10.1124/dmd.105.003772. IF: 4,015.
D6 Monostory K*, Hazai E, Vereczkey L: Inhibition of cytochrome P450 enzymes participating in p-nitrophenol hydroxylation by drugs known as CYP2E1 inhibitors. Chemico-Biological Interactions, 147: 331–340, 2004. doi: 10.1016/j.cbi.2004.03.003. IF: 2,789.
D7 Porrogi P, Kóbori L, Kőhalmy K, Gulyás J, Vereczkey L, Monostory K*: Limited applicability of 7-methoxy-4-trifluoromethylcoumarin as CYP-selective substrate. Pharmacological Reports, 60: 972–979, 2008. PMID: 19211991. IF: 2,167.
D8 Hazai E, Vereczkey L, Monostory K*: Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochemical and Biophysical Research Communications, 291: 1089–1094, 2002. doi: 10.1006/bbrc.2002.6541. IF: 2,935.
D9 Tamási V, Hazai E, Porsmyr-Palmertz M, Ingelman-Sundberg M, Vereczkey L, Monostory K*: GYKI-47261, a new AMPA antagonist is a CYP2E1 inducer. Drug Metabolism and Disposition, 31: 1310–1314, 2003. doi: 10.1124/dmd.31.11.1310. IF: 3,652.
D10 Szűcs G, Tamási V, Laczay P, Monostory K*: Biochemical background of toxic interaction between tiamulin and monensin. Chemico-Biological Interactions, 147: 151–161, 2004. doi: 10.1016/j.cbi.2003.12.003. IF: 2,789.
D11 Fekete F, Mangó K, Minus A, Tóth K, Monostory K*: CYP1A2 mRNA expression rather than genetic variants indicate hepatic CYP1A2 activity. Pharmaceutics, 14(3): 532, 2022. doi: 10.3390/pharmaceutics14030532. IF: 6,525.
D12 Mangó K, Kiss ÁF, Fekete F, Erdős R, Monostory K*: CYP2B6 allelic variants and non-genetic factors influence CYP2B6 enzyme function. Scientific Reports, 12: 2984, 2022. doi: 10.1038/s41598-022-07022-9. IF: 4,996.
D13 Fekete F, Mangó K, Déri M, Incze E, Minus A, Monostory K*: Impact of genetic and non-genetic factors on hepatic CYP2C9 expression and activity in Hungarian subjects. Scientific Reports, 11: 17081, 2021. doi: 10.1038/s41598-021-96590-3. IF: 4,996.
D14 Kiss Á, Vaskó D, Déri M, Tóth K, Monostory K*: Combination of CYP2C19 genotype with non-genetic factors evoking phenoconversion improves phenotype prediction. Pharmacolical Reports, 70: 525–532, 2018. doi: 10.1016/j.pharep.2017.12.001 IF: 2,761.
D15 Temesvári M, Paulik J, Kóbori L, Monostory K*: High-resolution melting curve analysis to establish CYP2C19*2 single nucleotide polymorphism: comparison with hydrolysis SNP analysis. Molecular and Cellular Probes, 25: 130–133, 2011. doi: 10.1016/j.mcp.2011.01.003. IF: 2,078.
D16 Kiss Á, Tóth K, Juhász C, Temesvári M, Paulik J, Hirka G, Monostory K*: Is CYP2D6 phenotype predictable from CYP2D6 genotype? Microchemical Journal, 136: 209–214, 2018. doi: 10.1016/j.microc.2016.10.018. IF: 3,206.
D17 Monostory K*, Kőhalmy K, Prough, RA, Kóbori L, Vereczkey L: The effect of synthetic glucocorticoid, dexamethasone on CYP1A1 inducibility in adult rat and human hepatocytes. FEBS Letters, 579: 229–235, 2005. doi: 10.1016/j.febslet.2004.11.080. IF: 3,415.
D18 Belic A, Tóth K, Vrzal R, Temesvári M, Porrogi P, Orbán E, Rozman D, Dvorak Z, Monostory K*: Dehydroepiandrosterone post-transcriptionally modifies CYP1A2 induction involving androgen receptor. Chemico-Biological Interactions, 203: 597–603, 2013. doi: 10.1016/j.cbi.2013.04.002. IF: 2,982.
D19 Kőhalmy K, Tamási V, Kóbori L, Sárváry E, Pascussi J-M, Porrogi P, Rozman D, Prough RA, Meyer UA, Monostory K*: Dehydroepiandrosterone induces human CYP2B6 through the constitutive androstane receptor. Drug Metabolism and Disposition, 35: 1495–1501, 2007. doi: 10.1124/dmd.107.016303. IF: 3,907
D20 Temesvári M, Kóbori L, Paulik J, Sárváry E, Belic A, Monostory K*: Estimation of drug-metabolizing capacity by cytochrome P450 genotyping and expression. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 341: 294-305, 2012. doi: 10.1124/jpet.111.189597 IF:. IF: 3,891.
D21 Déri M, Kiss Á, Tóth K, Paulik J, Sárváry E, Kóbori L, Monostory K*: End-stage renal disease reduces the expression of drug-metabolizing cytochrome P450s. Pharmacological Reports, 72(6): 1695–1705, 2020. doi: 10.1007/s43440-020-00127-w. IF: 3,024.
D22 Monostory K*, Tóth K, Kiss Á, Háfra E, Csikány N, Paulik J, Sárváry E, Kóbori L: Personalizing calcineurin inhibitor therapy by adjusting to donor CYP3A-status in liver transplant patients. British Journal of Clinical Pharmacology, 80: 1429–1437, 2015. doi: 10.1111/bcp.12747. IF: 3,830.
D23 Déri M, Szakál-Tóth Zs, Fekete F, Mangó K, Incze E, Minus A, Merkely B, Sax B, Monostory K*: CYP3A-status is associated with blood concentration and dose-requirement of tacrolimus in heart transplant recipients. Scientific Reports, 11: 21389, 2021. doi: 10.1038/s41598‑021-00942-y. IF: 4,996.
D24 Csikány N, Kiss Á, Déri M, Fekete F, Minus A, Tóth K, Temesvári M, Sárváry E, Bihari L, Gerlei Zs, Kóbori L, Monostory K*: Clinical significance of personalized tacrolimus dosing by adjusting to donor CYP3A-status in liver transplant recipients. British Journal of Clinical Pharmacology, 87(4): 1790–1800, 2021. doi: 10.1111/bcp.14566. IF: 3,716.
D25 Tóth K, Bűdi T, Kiss Á, Temesvári M, Háfra E, Nagy A, Szever Z, Monostory K*: Phenoconversion of CYP2C9 in epilepsy limits the predictive value of CYP2C9 genotype in optimizing valproate therapy. Personalized Medicine, 12: 199–207, 2015. doi: 10.2217/PME.14.82. IF: 1,000.
D26 Bűdi T, Tóth K, Nagy A, Szever Z, Kiss Á, Temesvári M, Háfra E, Garami M, Tapodi A, Monostory K*: Clinical significance of CYP2C9-status guided valproic acid therapy in children. Epilepsia, 56: 849–855, 2015. doi: 10.1111/epi.13011. IF: 4,706.
D27 Kiss Á, Menus Á, Tóth K, Déri M, Sirok D, Gabri E, Belic A, Csukly G, Bitter I, Monostory K*: Phenoconversion of CYP2D6 by inhibitors modifies aripiprazole exposure. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 270(1): 71–82, 2020. doi: 10.1007/s00406-018-0975-2. IF: 5,276.
D28 Tóth K, Csukly G, Sirok D, Belic A, Kiss Á, Háfra E, Déri M, Menus Á, Bitter I, Monostory K*: Potential role of patients’ CYP3A-status in clozapine pharmacokinetics. International Journal of Neuropsychopharmacology, 20(7): 529–537 (pyx019), 2017. doi: 10.1093/ijnp/pyx019. IF: 3,981.
D29 Tóth K, Csukly G, Sirok D, Belic A, Kiss Á, Háfra E, Déri M, Menus Á, Bitter I, Monostory K*: Optimization of clonazepam therapy adjusted to patient’s CYP3A-status and NAT2 genotype. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(12): pyw083, 2016. doi: 10.1093/ijnp/pyw083. IF: 4,712.
*: levelező szerző
Tartalomjegyzék
- Citokróm P450 enzimekhez köthető gyógyszer-metabolizmus a gyógyszerbiztonság tükrében: az in vitro megközelítéstől a klinikai alkalmazásig
- Impresszum
- Ajánlás
- Köszönetnyilvánítás
- Rövidítések
- 1. A kutatási terület háttere
- 1.1. A gyógyászati szerek alkalmazásának rövid története
- 1.2. A gyógyszerfejlesztés fázisai
- 1.3. Farmakokinetikai és gyógyszer-metabolizmus vizsgálatok jelentősége
- 1.4. A gyógyszer-metabolizmust katalizáló enzimek
- 1.5. A gyógyszer-metabolizmust befolyásoló tényezők
- 1.6. A CYP enzimek a gyógyszerbiztonsági vizsgálatokban és a klinikai alkalmazás során
- 1.1. A gyógyászati szerek alkalmazásának rövid története
- 2. Célkitűzések
- 3. Alkalmazott módszerek
- 3.1. Gyógyszerjelöltek és gyógyszerhatóanyagok
- 3.2. Humán minták
- 3.3. Az in vitro vizsgálatokban alkalmazott májpreparátumok
- 3.4. In vitro farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatok
- 3.5. Farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatok
- 3.6. A CYP-enzimaktivitás meghatározása
- 3.7. Genetikai polimorfizmusok és a CYP-mRNS-expresszió meghatározása
- 3.8. A CYP-fehérje-expresszió meghatározása („immunoblot” analízis)
- 3.9. A dexametazon és a dehidroepiandroszteron CYP-indukáló hatásának meghatározása
- 3.10. A gyógyszerhatóanyagok vérszintjének meghatározása
- 3.11. A májszövetdonorok és a betegek demográfiai és klinikai adatai
- 3.12. Statisztikai analízis
- 3.1. Gyógyszerjelöltek és gyógyszerhatóanyagok
- 4. Eredmények
- 4.1. Gyógyszerhatóanyagok farmakokinetikai viselkedése, metabolizmusa és gyógyszer-interakciós sajátságai
- 4.1.1. Primer májsejtmodell alkalmazhatósága in vivo „clearance” becslésére (D1–3)
- 4.1.2. Gyógyszerjelöltek metabolizmusvizsgálata primer májmodelleken (D2, D4)
- 4.1.3. Gyógyszerhatóanyagok metabolizmusát katalizáló enzimek azonosítása (enzimtérképezés) (D2, D5–7)
- 4.1.4. Paracetamolból történő toxikus metabolit képződésének kivédése CYP-aktivitás gátlásával (D8)
- 4.1.5. CYP-indukcióra visszavezethető gyógyszer-kölcsönhatások (D2, D3, D9)
- 4.1.6. Súlyos toxicitáshoz vezető tiamulin-monensin kölcsönhatás hátterének feltárása (D10)
- 4.1.7. Következtetések
- 4.1.1. Primer májsejtmodell alkalmazhatósága in vivo „clearance” becslésére (D1–3)
- 4.2. A CYP-metabolizmusban mutatkozó különbségek lehetséges okai
- 4.3. A gyógyszer-metabolizáló képességhez igazított terápia lehetőségei
- 4.3.1. A gyógyszer-metabolizáló képesség becslése (CYPtestTM) (D20, D21)
- 4.3.2. Végstádiumú vesebetegek gyógyszer-lebontó képessége (D21)
- 4.3.3. Szervátültetésen átesett betegek CYP3A-státuszhoz igazított kalcineurininhibitor-terápiája (D22–24)
- 4.3.4. A CYP2C9 jelentősége epilepsziás gyermekek valproátterápiájában (D25, D26)
- 4.3.5. A CYP enzimek szerepe pszichiátriai betegek pszichofarmakoterápiájában (D27–29)
- 4.3.6. Következtetések
- 4.3.1. A gyógyszer-metabolizáló képesség becslése (CYPtestTM) (D20, D21)
- 4.1. Gyógyszerhatóanyagok farmakokinetikai viselkedése, metabolizmusa és gyógyszer-interakciós sajátságai
- 5. Összegzés és kitekintés
- 6. Új tudományos eredmények és következtetések
- 7. Az értekezés alapjául szolgáló saját közlemények
- 8. Az értekezés témájához szorosan kapcsolódó egyéb saját közlemények
- 9. Az értekezés témájához nem kapcsolódó saját közlemények
- 10. Az értekezés témájához kapcsolódó PhD-disszertációk
- 11. Irodalomjegyzék
- 12. Függelék
- 12.1. A gyógyszer-metabolizmusban meghatározó szerepet játszó CYP enzimek jelentősebb genetikai polimorfizmusai
- 12.2. A farmakokinetikai paraméterek becslése
- 12.3. Az Egis Gyógyszergyár által fejlesztett anxiolitikum, a deramciklan Fázis I. metabolikus útvonalai
- 12.4. A p-nitrofenol hidroxiláz és a 7-metoxi-4-trifluormetil-kumarin O-demetiláz reakciói
- 12.5. A paracetamol metabolizmusa
- 12.6. A CYP genotípus alapján becsült fenotípus (CPIC ajánlásai alapján) (a vizsgálatainkban azonosított CYP genotípusok értékelése)
- 12.7. A valproát metabolizmusa
- 12.8. Az aripiprazol metabolizmusa
- 12.9. A klozapin metabolizmusa
- 12.10. A klonazepam metabolizmusa
- 12.1. A gyógyszer-metabolizmusban meghatározó szerepet játszó CYP enzimek jelentősebb genetikai polimorfizmusai
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2025
ISBN: 978 963 664 152 8
A gyógyszerbiztonság megteremtésének része a gyógyszer-metabolizmusban mutatkozó egyéni eltérések és farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatások feltárása, amely a gyógyszerfejlesztés korai időszakában kezdődik és végigkíséri a hatóanyagok életútját egészen a betegágyig. Monostory Katalin kutatómunkája során 1) primer májmodelleken alapuló, többszintű vizsgálati rendszert honosított meg és fejlesztett tovább, amely alkalmasnak bizonyult gyógyszer-hatóanyagok farmakokinetikai, metabolizmus és gyógyszer-interakciós sajátságainak feltérképezésére. 2) Rávilágított arra, hogy a gyógyszer-metabolizmusban kulcs-szerepet játszó citokróm P450 (CYP) enzimek variabilitása az egyes izoenzimeknél eltérő mértékben magyarázható a genetikai polimorfizmussal és a fenokonverziót kiváltó CYP-szelektív (CYP-gátlás és indukció) és nem-szelektív (pl. krónikus alkohol fogyasztás, amoxicillin+klavulánsav terápia) hatásokkal. 3) Diagnosztikai eljárást (CYPtestTM) dolgozott ki a betegek gyógyszer-metabolizáló képességének vérmintából történő meghatározására, amely a DNS analízissel megállapítható allélok kimutatásán (CYP-genotipizálás) és a leukocita CYP expresszióból történő CYP enzimaktivitás becslésen alapul. A CYP-státuszhoz igazított, személyre szabott terápia előnyei igazolódtak májátültetésen átesett betegek takrolimusz és epilepsziás gyermekek valproát kezelésében. Az új tudományos megállapítások nagyban hozzájárulnak a biztonságos és hatékony gyógyszeres terápia kialakításához.
Hivatkozás: https://mersz.hu/monostory-citokrom//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
