A gyógyszerhatóanyagok leggyakrabban szájon át történő adagolással jutnak a szervezetbe, a felszívódást követően a keringéssel egyrészt eljutnak a hatás helyére, másrészt eloszlanak a szervek, szövetek között. A gyógyszerek zöme (70–75%) metabolikus átalakuláson megy keresztül, amelynek során a többnyire apoláros vegyületek vízoldékonyabbá válnak, és így az epével vagy a vizelettel (ritkábban kilégzéssel, verejtékkel) könnyen ürülnek a szervezetből (3. ábra) (Zanger, 2008). A gyógyszer-metabolizmus elsődleges helyszíne a máj, de kisebb mértékben egyéb szervekben (pl. bélfal, vese, tüdő, agy stb.) is zajlik a hatóanyagok átalakítása.

 

 

A farmakokinetika a szisztémás keringésben kialakuló hatóanyag-koncentráció időbeli alakulását vizsgálja, amely jó összefüggésben van a farmakológiai (toxikológiai) hatással. A metabolizmus során a hatóanyagok az esetek többségében elveszítik farmakológiai hatásukat, azonban előfordul, hogy épp a metabolikus átalakulás eredményezi a hatékony vegyületet („prodrug”-ok esetén pl. klopidogrel, tamoxifen, ciklofoszfamid), vagy a képződő metabolit ugyanolyan (pl. klozapin > N‑dezmetil-klozapin), esetleg fokozottabb (pl. morfin > morfin-6-O-glukuronid) farmakológiai hatással rendelkezik, mint az anyavegyület. Van példa arra is, hogy az anyavegyület hatásától eltérő hatású (pl. toxikus) metabolit képződik (pl. paracetamol > N‑acetil-p-benzokinonimin). Mindez rávilágít a farmakokinetikai és gyógyszer-metabolizmus vizsgálatok jelentőségére, amelyek a farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokkal kiegészítve a gyógyszerfejlesztés majd minden fázisában (preklinikai és klinikai fázisok) és a forgalomba kerülés után is hozzájárulnak a gyógyszerhatóanyagok biztonságos alkalmazásához. A gyógyszerfejlesztés során számos gyógyszerjelölt továbbfejlesztése leállításra kerül hatástalanság, mellékhatások vagy kedvezőtlen farmakokinetikai sajátságok miatt. Egy 1991-ben végzett felmérés szerint a klinikai vizsgálatok során történő lemorzsolódás főként (40%-ban) elégtelen farmakokinetikai tulajdonságok és gyenge biohasznosulás miatt következett be, míg a 2000-ben megismételt felmérésben a sikertelenség már csak 11%-ban volt magyarázható farmakokinetikai okokkal, 2010-ben pedig mindössze 1%-ban eredményezte a fejlesztés leállítását (Kola, 2004; Khanna, 2012). Mindez nagyban köszönhető annak, hogy a nem megfelelő farmakokinetikai sajátságokat már a fejlesztés korai szakaszában kiszűrik, esetleg igazítják. A preklinikai farmakokinetikai és gyógyszer-metabolizmus vizsgálatok jelentőségét az is aláhúzza, hogy a fejlesztés korai fázisában felismert kedvezőtlen kinetikai sajátságok a gyógyszerfejlesztés költségeinek csökkentéséhez is hozzájárulnak, hiszen a költségek tetemes részét (hozzávetőlegesen 2/3-át) a klinikai vizsgálatok emésztik fel (Rang, 2013b). A mindenre kiterjedő és szisztematikus gyógyszerfejlesztés ellenére a gyógyszer forgalomba kerülését követően sajnálatos módon bekövetkezhet, hogy farmakokinetikai gyógyszer-interakciós okok miatt az engedélyező hatóság visszavonja az engedélyt. Így került visszavonásra az antihisztamin terfenadin és asztemizol (Honig, 1993; Wisniowska, 2016), a reflux kezelésére használt cisaprid (Michalets, 2000), valamint a koleszterinszint-csökkentő cerivastatin (Furberg, 2001). Meg kell jegyezni, hogy a cerivastatin visszavonására a rhabdomiolízis miatt bekövetkező gyakori halálesetek miatt került sor, ami monoterápiában magas cerivastatin-dózis mellett is bekövetkezett, azonban a párhuzamosan alkalmazott gemfibrozil CYP2C8 gátló sajátsága már az alacsony dózisú cerivastatin-terápia súlyos, fatális kimeneteléhez vezetett.