A leginkább elterjedt modellek a stressz közvetítő szerepére építenek, kiemelve, hogy a stressz komplex élettani mechanizmusokon keresztül – mint afféle közös útvonal – különféle megbetegedésekhez vezethet, a pszichoszociális tényezők pedig a stressz-megküzdés folyamat több pontján is befolyásolhatják, hogy az egyén milyen mértékben lesz sérülékeny a stressz káros hatásaival szemben. Az alapfeltevés szerint a gyakori intenzív vagy krónikus stressz a szimpatikus és neuroendokrin rendszerek (az idegrendszer és a belső elválasztású mirigyek rendszere; például a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely) aktiválásával káros hatást gyakorol az egészségre, egyúttal számos egyéb fiziológiai válaszreakciót is kiváltva a szervezetben. Ezen válaszreakciók egyikeként, az immunrendszerrel való kapcsolaton keresztül, a stresszfolyamat elnyomhat bizonyos immunválaszokat, miközben fokoz másokat. Ez az úgynevezett stresszindukált immunszupresszióhoz (az immunrendszer működésének gátlásához), illetve különféle krónikus gyulladások kialakulásához vezethet, ami a kardiovaszkuláris betegségek, a diabetes mellitus, az arthritis és egyes daganatos megbetegedések háttérmechanizmusát képezheti. Az egyénre jellemző bizonyos pszichoszociális tényezők pedig befolyásolják, hogy az egyén adott helyzetet stressztelinek, fenyegetőnek értékel-e, amely meghaladja megküzdési erőforrásait, vagy kihívásként, megoldható feladatként tekint rá, amely ekként a stressz kezelésének módját is meghatározza, segítve azt. [130] Ez pedig végső soron a stressz által kiváltott élettani válaszreakció intenzitását és időtartamát is befolyásolja, amely a fent említett mechanizmusokon keresztül hat az egyén egészségére. [131]