A gyógyszerkutatás kémiája

Tartalomjegyzék

• A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA
• Impresszum
• Előszó
• A kötet szerzői
• Köszönetnyilvánítás
• Bevezetés
• chevron_right1. A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban
  • 1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
  • chevron_right1.2. Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában
    • Témaválasztás, validálás
    • Biokémiai szűrőrendszer
    • Vizsgálandó vegyületek
    • Szerkezet-aktivitás összefüggés-vizsgálatok (részletesen lásd 4.4.2. fejezet)
    • Kémiai fejlesztés
    • Sóképzés- és polimorfiavizsgálat
    • Formulációs fejlesztés
    • Analitikai fejlesztés
    • Farmakokinetikai és metabolizmusvizsgálatok
  • chevron_right1.3. Innováció a gyógyszeriparban
    • chevron_right1.3.1. Az innováció fogalma
      • 1. Kínálatvezérelt iparágak
      • 2. Méretgazdaságosságon alapuló területek
      • 3. Specializált iparágak
      • 4. K+F-intenzív ágazatok
    • chevron_right1.3.2. A gyógyszeripari innováció jelentősége
      • A gyógyszeripar gazdasági jelentősége Európában
      • A gyógyszeripari innováció gazdasági jelentősége Magyarországon
    • 1.3.3. A gyógyszeripari innováció dilemmája
    • 1.3.4. A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének kiterjesztése
    • 1.3.5. Új kihívások
    • 1.3.6. Új szervezeti modell
    • 1.3.7. Új üzleti modell
    • 1.3.8. Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata
  • chevron_right1.4. A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere és szakaszai
    • chevron_right1.4.1. Molekuláris patomechanizmus
      • Személyre szabott orvoslás
    • 1.4.2. Molekuláris célpontok és kutatási segédanyagok
    • 1.4.3. Diverzitás és szelektivitás
    • 1.4.4. Modellek a gyógyszerkutatásban: in vivo, in vitro, in silico
    • chevron_right1.4.5. Találat – vezérmolekula – gyógyszerjelölt
      • Találatok
      • Vezérmolekula
      • A gyógyszerjelölt
  • chevron_right1.5. A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete és működése
    • 1.5.1. Kollaborációs kutatás
  • chevron_right1.6. Preklinikai projektmenedzsment
    • 1.6.1. Kutatási projektek
    • 1.6.2. Preklinikai fejlesztési projektek
  • 1.7. Irodalomjegyzék
• chevron_right2. Molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban
  • chevron_right2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei
    • chevron_right2.1.1. A gyógyszerek és célpontjaik kölcsönhatásainak általános elvei
      • Ionos kötések
      • Hidrogén-híd kötések
      • van der Waals-kölcsönhatások
      • A dipólusok szerepe
    • chevron_right2.1.2. Nukleinsavak mint gyógyszercélpontok
      • Dezoxiribonukleinsav (DNS)
      • Ribonukleinsav (RNS)
    • chevron_right2.1.3. A fehérjék
      • Enzimek
      • Receptorok
      • Ioncsatornák
      • Transzporterek és pumpák
      • Poszttranszlációs módosítások
      • Fehérje-fehérje kölcsönhatások
    • 2.1.4. Szénhidrátok és lipidek
  • chevron_right2.2. Mechanizmusalapú megközelítések
    • chevron_right2.2.1. Receptorok
      • Receptorkötődési vizsgálatok
      • A receptorok működése
      • A receptorok funkcionális viselkedésének vizsgálata
    • 2.2.2. Ioncsatornák
    • chevron_right2.2.3. Enzimek
      • Az enzimkinetika vizsgálata
    • 2.2.4. Transzporterek
    • 2.2.5. Többcélpontú hatóanyagok
  • chevron_right2.3. Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika
    • 2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funkcionális genetika/genomika analógiája
    • chevron_right2.3.2. A kémiai genomika elemei
      • chevron_right2.3.2.1. Kismolekula-kölcsönhatások sejtszinten
        • A kémiai genetika/genomika elve
        • A kémiai genetika/genomika előnyei
      • chevron_right2.3.2.2. Kismolekulák
        • Természetes anyagok, illetve természetes anyagszerű vegyületek
      • 2.3.2.3. Kismolekula-kölcsönhatások a sejtet alkotó fehérjék sokaságával
    • chevron_right2.3.3. A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái
      • chevron_right2.3.3.1. Előremutató kémiai genetika
        • Egyéb kémiai genomikai szűrési technikák
        • Kombinációs kémiai genomika és rendszer-biológia
        • Toxikogenomika, gyógyszergenomika
        • Fehérjecélpontok azonosítása
      • chevron_right2.3.3.2. Fordított kémiai genetika, genomika
        • Próbavegyületek és -könyvtárak a fordított kémiai genetikában
        • Ortogonális kémiai genetika
        • Példák reverz (fordított) kémiai genomikára
    • chevron_right2.3.4. A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata
      • chevron_right2.3.4.1. Kémiai proteomika
        • Proteóma aktivitáson/affinitáson alapuló jellemzése (profilírozása)
        • Kémiai proteomika kovalens kötés kialakításával
        • Fotokémiai proteomika
        • Kémiai proteomika nem kovalens kötés kialakításával, gyógyszerproteomika
        • Kémiai (kismolekula) mikrosorok (mikroarray-k)
      • 2.3.4.2. Kemogenomikai kiterjesztés
    • 2.3.5. Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé
  • chevron_right2.4. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
    • 2.4.1. A preklinikai (részleges) hitelesítés lehetséges módszerei
    • 2.4.2. A transzlációs kutatások problémaköre – biomarkerek
    • chevron_right2.4.3. Terápiás célpontok validálása biomarkerekkel
      • Betegségspecifikus (disease specific) biomarkerek
      • Prognosztikai/előrejelző (prognostic) biomarkerek
      • Farmakodinámiás (pharmacodynamic) biomarkerek
      • Hatásossági vagy válasz- (efficacy vagy response) biomarkerek
      • Toxicitási (toxicity) biomarkerek
      • Új technológiák, új paraméterek
  • chevron_right2.5. Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe a célpontválasztásban
    • A gyógyszercélpont szűkebb és tágabb értelmezése
    • A terápiás terület kiválasztása, a kutatás fókuszálása
    • Az orvosi igény szerepe a betegség kiválasztásában
    • A betegség kiválasztásának egyéb szempontjai
    • A hatásmechanizmus kiválasztása
    • A differenciálás és a marketing lehetőségei a különböző célpont- és hatóanyag-választási stratégiák esetén
    • Az orvosi igény vizsgálata
    • Az orvosi előny mérése, az árképzés alapjai
    • A célpontválasztás szerepe a gyógyszerkutatás várható megtérülésében
  • chevron_right2.6. Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok
    • A szabadalom mint versenyeszköz
    • A szabadalmi dokumentumok kettős szerepe
    • Újdonság
    • Feltalálói tevékenység
    • Ipari alkalmazhatóság
    • Szabadalmi rendszerek
    • Egy szabadalmi dokumentum felépítése és értelmezése
    • Versenyhelyzet elemzése szabadalmi dokumentumokon keresztül
    • A Nemzetközi Szabadalmi Osztályozási rendszer
    • Szabadalmi adatbázisok
    • esp@cenet
    • STN International
    • PatBase
    • Derwent World Patents Index (WPI)
    • Chemical Abstracts
    • Beilstein
    • Pharmaprojects
    • International Pharmaceutical Abstract (IPA)
    • Derwent Drug File
    • Pharmaceutical Substances
    • Derwent Veterinary Drug File
    • Versenyelőny megtartása
  • 2.7. Esettanulmányok
  • 2.8. Irodalomjegyzék
• chevron_right3. Vezérmolekula-keresés
  • chevron_right3.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
    • 3.1.1. A vezérmolekula-keresés jelentősége
    • 3.1.2. A kémiai kiindulópont-keresés módszerei
    • 3.1.3. A kémiai kiindulópontok jellemzői
    • 3.1.4. A ligandumhatékonyság szerepe
  • chevron_right3.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
    • chevron_right3.2.1. A HTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében
      • A HTS eredete
      • A HTS alkalmazása a gyógyszerkutatásban
      • A nagy áteresztőképességű tesztelés korlátai
    • chevron_right3.2.2. A HTS megvalósításának lépései
      • A HTS elemei
      • chevron_right3.2.2.1. Tesztfejlesztés
        • A teszt kiválasztása
        • Legelterjedtebb HTS-tesztek
      • 3.2.2.2. Tesztek adaptálása automatizált környezetben
      • chevron_right3.2.2.3. HTS-kampányok megvalósítása
        • A HTS-kampány logisztikája
        • A HTS-kampány minőségellenőrzése
        • A HTS-adatkészlet kezelése
      • chevron_right3.2.2.4. A HTS-adatkészlet értékelése
        • A HTS-adatok statisztikai értékelése
        • Aktívak azonosítása
    • chevron_right3.2.3. HTS-találatok jellemzése és prioritizálása
      • A találatok azonosítása
      • Találatok jellemzése
      • A találatok prioritizálása
  • chevron_right3.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
    • 3.3.1. A fragmensalapú megközelítés jellegzetességei
    • chevron_right3.3.2. Fragmenskönyvtárak létrehozása
      • 3.3.2.1. A tervezés szempontjai
      • 3.3.2.2. Optimális könyvtárméret
      • 3.3.2.3. Fragmensek szintézise és válogatása
    • chevron_right3.3.3. Fragmenskönyvtárak szűrése
      • 3.3.3.1. Szerkezetalapú szűrővizsgálatok
      • 3.3.3.2. Biokémiai szűrővizsgálatok (HCS)
      • 3.3.3.3. További jelölésmentes szűrővizsgálatok (SPR, MS, kalorimetria)
    • 3.3.4. Fragmensek optimálása
  • chevron_right3.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
    • 3.4.1. Azonos hatás, különféle alapvázak
    • 3.4.2. Különféle hatások, azonos alapváz
  • chevron_right3.5. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
    • 3.5.1. Célzott vegyülettárak tervezési szempontjai
    • chevron_right3.5.2. Célzott vegyülettárak szintézise
      • 3.5.2.1. Szintézis szilárd hordozón (gyantán)
      • 3.5.2.2. Oldatfázisú szintézisek
      • 3.5.2.3. Kombinatorikus stratégiák
      • 3.5.2.4. Párhuzamos szintézisalapú stratégiák
    • 3.5.3. Célzott vegyülettárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
  • chevron_right3.6. Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szűréssel
    • 3.6.1. A szűrendő adatbázis előkészítése
    • chevron_right3.6.2. A szűrési protokoll kidolgozása
      • chevron_right3.6.2.1. Ligandumalapú megközelítések
        • 3.6.2.1.1. A liganduminformáció forrásai
        • 3.6.2.1.2. Deszkriptorok
        • 3.6.2.1.3. Molekulák 2D, illetve 3D illesztése
        • 3.6.2.1.4. Modellépítés
      • chevron_right3.6.2.2. Szerkezetalapú megközelítések
        • 3.6.2.2.1. A szerkezeti információ forrásai
        • 3.6.2.2.2. Dokkolás
        • 3.6.2.2.3. Affinitásbecslés
    • 3.6.3. Validálás
    • 3.6.4. A szűrés
    • 3.6.5. Utólagos feldolgozás
  • chevron_right3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai
    • 3.7.1. Az affinitás vizsgálata
    • chevron_right3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés
      • chevron_right3.7.2.1. Fizikai-kémiai tulajdonságok kísérleti meghatározása
        • Proton-disszociáció vizes oldatokban (pKa)
        • A pKa meghatározásának módszerei
        • A lipofilitás és a megoszlási hányados (log P, log DpH)
        • log P0 és log DpH meghatározásának módszerei
        • Oldhatóság, log S
        • Az oldhatóság meghatározásának módszerei
      • chevron_right3.7.2.2. Fizikai-kémiai tulajdonságok előrejelzése
        • Megoszlás
        • Sav-bázis egyensúly
        • Oldhatóság
    • chevron_right3.7.3. Permeabilitás – PAMPA és CaCo2 modellek
      • PAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)
      • Permeabilitás in vitro sejtes modelljei (CaCo2, MDCK stb.)
    • 3.7.4. Metabolikus stabilitás
    • 3.7.5. Kémiai stabilitás
    • 3.7.6. A korai optimálás stratégiája
  • chevron_right3.8. A vezérmolekula azonosítása
    • chevron_right3.8.1. Általános szempontok vezérmolekulák kiválasztásához
      • 3.8.1.1. Hatékonyság
      • 3.8.1.2. ADME és farmakokinetikai tulajdonságok
      • 3.8.1.3. Biztonsági tulajdonságok
      • 3.8.1.4. Gyógyszerkémiai szempontok
    • 3.8.2. A vezérmolekula-választás kritériumai
    • 3.8.3. Vezérmolekula-választás a gyakorlatban
  • chevron_right3.9. Esettanulmányok
    • chevron_right3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a varenicline (Chantix) felfedezése
      • 3.9.1.1. A kémiai kiindulópont azonosítása
      • 3.9.1.2. A vezérmolekula azonosítása
    • chevron_right3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
      • 3.9.2.1. A kémiai kiindulópont azonosítása
      • 3.9.2.2. A vezérmolekula azonosítása
    • chevron_right3.9.3. Nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése
      • 3.9.3.1. A kémiai kiindulópont azonosítása
      • 3.9.3.2. A vezérmolekula azonosítása
    • chevron_right3.9.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták felfedezése
      • 3.9.4.1. A kémiai kiindulópont azonosítása
      • 3.9.4.2. A vezérmolekula azonosítása
  • 3.10. Irodalomjegyzék
• chevron_right4. A vezérmolekula optimálása
  • 4.1. Bevezetés
  • 4.2. A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények: „gyógyszerszerűség” (Druglikeness)
  • chevron_right4.3. Multidimenzionális optimálás
    • 4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer
    • chevron_right4.3.2. ADME-tulajdonságok
      • chevron_right4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezők
        • 4.3.2.1.1. Membránok és permeabilitás
        • chevron_right4.3.2.1.2. Transzporterek
          • P-glikoprotein
          • Emlőkarcinóma rezisztencia protein
          • Organikus kation- és organikus aniontranszporterek (OCT, OAT)
          • Organikus aniont szállító polipeptidek (OATP)
        • chevron_right4.3.2.1.3. Metabolizáló enzimek
          • Citokróm P-450
          • Egyéb gyógyszermetabolizáló oxidatív enzimek
          • Hidrolázok
          • Transzferázok
        • chevron_right4.3.2.1.4. Nem specifikus kötőhelyek
          • Membránkötődés
          • Plazmafehérje-kötődés
      • chevron_right4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok
        • chevron_right4.3.2.2.1. Felszívódás
          • Enterálisan adagolt gyógyszerek felszívódása
          • Parenterálisan adagolt gyógyszerek felszívódása
        • chevron_right4.3.2.2.2. Megoszlás
          • A központi idegrendszerbeli megoszlás (lásd még 4.4.2.2. és 4.4.3.5.2. fejezetek)
        • chevron_right4.3.2.2.3. Elimináció
          • First-pass elimináció
          • Májmetabolizmus
          • Kiválasztás az epével
          • Kiválasztás a vizelettel
      • chevron_right4.3.2.3. Farmakokinetika
        • Maximális plazmakoncentráció és a hozzá tartozó idő
        • Expozíció
        • Megoszlási térfogat
        • Klírensz és felezési idő
        • Biohasznosíthatóság
    • chevron_right4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság
      • chevron_right4.3.3.1. In vitro módszerek: off-target analízis
        • 4.3.3.1.1. Ioncsatornák (hERG stb.)
        • 4.3.3.1.2. G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR)
      • chevron_right4.3.3.2. Citokróm P450 gátlás és indukció
        • CYP gátlás
        • A metabolizáló enzimek szupressziója
        • MBI és a toxicitás
        • Enzimindukció
        • Az indukció predikciója
      • 4.3.3.3. In vivo toxicitás
      • chevron_right4.3.3.4. Mutagenitásvizsgáló módszerek
        • Ames teszt (Ames és mtsai 1973)
        • Egérlymphoma teszt (Clive és Spector 1975)
        • Mikronukleusz teszt (Kirsch-Volders és mtsai 1997)
  • chevron_right4.4. A kémiai szerkezet optimálása
    • chevron_right4.4.1. A célhatás optimálása
      • 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont
      • 4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés
      • 4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban gyakran előforduló, előnyös szerkezetek
      • chevron_right4.4.1.4. Bioizosztéria
        • Atom-atom csere
        • Atom-csoport/csoport-atom csere
        • Gyűrű-gyűrű transzformáció
        • A piridin gyűrű bioizoszterjei
        • A piridazin gyűrű bioizosztérjei
        • Kondenzált gyűrűrendszerek bioizosztérjei
        • Gyűrű-lánc/Lánc-gyűrű transzformáció
        • Funkciós csoport transzformáció
        • Az észtercsoport bioizoszterjei
        • Amidcsoport bioizoszterek
        • Karbamid és tiokarbamid bioizoszterek
        • Amidin-, illetve guanidincsoport bioizoszterjei
        • A fenol bioizoszterjei
        • A karbonilcsoport bioizoszterjei
        • Helyzeti bioizosztéria
        • Gyűrűátrendezések
        • Spirociklusok, áthidalt telített ciklusok
        • chevron_rightSpeciális bioizosztéria esetek
          • A Friedman-paradoxon (Janssen és Van der Eycken 1968)
        • Szén–szilícium bioizosztéria
    • chevron_right4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása: szerkezeti szempontok
      • 4.4.2.1. Oldhatóság
      • chevron_right4.4.2.2. Permeabilitás
        • Az ionizálható csoportok cseréje nem ionizálhatókra
        • A molekula lipofilitásának növelése
        • Poláris csoportok bioizoszter helyettesítése
        • Karbonsavak észterezése
        • A hidrogénhidat képző csoportok számának és polaritásnak csökkentése
        • A molekula méretének csökkentése
        • Permeabilitás a vér-agy gáton keresztül
      • 4.4.2.3. Metabolikus stabilitás
      • chevron_right4.4.2.4. Prodrugok
        • A karbonsavcsoport prodrugjai
        • Metil-észterek
        • Etil-észterek
        • További észter prodrugok: izopropil, alkil, aryl stb. észterek
        • (Aciloxi)alkil- és [(alkoxikarbonil)oxi]metil-észterek
        • (Oxodioxolil)metil-észterek
        • Alkoholok és fenolok prodrugjai
        • Alifás észter prodrugok
        • Aromás észter prodrugok
        • Karbamát prodrugok
        • Éter típusú prodrugok
        • Aminovegyületek prodrugjai
        • Amidok, imidek prodrugjai
        • Benzamidinek prodrugjai
        • Peptid prodrugok
        • Bioprekurzorok és bioreduktív anyagok
      • 4.4.2.5. Soft drugok
    • chevron_right4.4.3. In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban
      • chevron_right4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai
        • Tautoméria és protonáltság
        • Konformáció
        • Kölcsönhatások
      • chevron_right4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek
        • Fehérjeszerkezetek meghatározása
        • Fehérje-ligandum kölcsönhatás
        • Fehérje-ligandum kötődés erősségének számítása
        • De novo tervezés
        • Kvantummechanikai módszerek
      • chevron_right4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek
        • Kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés (QSAR)
        • QSAR-leírók (deszkriptorok)
        • QSAR-változókiválasztás és korrelációkeresés
        • QSAR-validálás
        • QSAR-előrejelzés
        • 3D QSAR
        • Farmakofór model
      • chevron_right4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze
        • Több célpontú tervezési módszerek (lásd még 4.4.1.1. fejezet)
        • Adatbázisok és adatbázisokra épülő alkalmazások
      • chevron_right4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok
        • chevron_right4.4.3.5.1. Abszorpció
          • Kvantitatív modellek
          • Szabályalapú modellek
        • chevron_right4.4.3.5.2. Disztribúció
          • Vér-agy gát (Vastag és Keserű 2009)
        • chevron_right4.4.3.5.3. Transzporterek
          • Kvalitatív és kvantitatív modellek
          • Szabályalapú modellek
        • chevron_right4.4.3.5.4. Metabolizmus és elimináció
          • A regioszelektivitás előrejelzése a metabolizmus során (Tarcsay és Keserű 2011b)
          • CYP szubsztrátspecificitás előrejelzése
          • CYP inhibitorsajátság előrejelzése
      • 4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése
    • chevron_right4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai
      • chevron_right4.4.4.1. A kémiai szerkezet és a hERG-aktivitás kapcsolata
        • Diszkrét szerkezeti módosítások
        • A lipofilitás csökkentése
        • A bázicitás csökkentése
      • chevron_right4.4.4.2. Reaktív hatóanyagok által indukált toxicitás
        • 4.4.4.2.1. Várhatóan nem megfelelő ADMET-tulajdonságokat okozó szerkezetek
        • 4.4.4.2.2. Metabolikus aktiválással képződött toxikus anyagok
  • chevron_right4.5. In vivo farmakológiai módszerek
    • Alapfogalmak
    • A farmakológiai modellek kiválasztásának szempontjai
    • Rendszer-farmakológiai megközelítés
    • Az in vivo farmakodinámiás mérések célja
    • A farmakodinámiás vizsgálatok osztályozása
    • Minőségi elvárások a farmakodinámiás vizsgálatokkal kapcsolatban
    • Az in vivo vizsgálatokkal kapcsolatos etikai megfontolások
  • chevron_right4.6. Esettanulmányok
    • 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
    • 4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor a magas vérnyomás kezelésére
    • 4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló a 2-es típusú diabétesz kezelésére
    • 4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére
  • 4.7. Irodalomjegyzék
• chevron_right5. Kémiai fejlesztés
  • chevron_right5.1. Bevezetés
    • 5.1.1. A kémiai fejlesztés időtávja
    • 5.1.2. Hatósági elvárások
  • chevron_right5.2. Laboratóriumi eljárás kidolgozása
    • 5.2.1. Retroszintetikus analízis
    • 5.2.2. Zöldkémia a gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben
    • 5.2.3. Szintézisút kiválasztása
    • 5.2.4. Szintézisút kidolgozása
    • 5.2.5. Oldószer- és reagenskiválasztás
    • 5.2.6. Szabadalmi tisztaság biztosítása
  • chevron_right5.3. Eljárásoptimálás
    • chevron_right5.3.1. Kísérlettervezés
      • Többfaktoros kísérletek
      • A függő változó megválasztása
      • Kétszintes tervek
    • 5.3.2. Az optimálás eszköztára
  • chevron_right5.4. A kémiai biztonság vizsgálata
    • chevron_right5.4.1. Eljárásbiztonság
      • 5.4.1.1. Reakciómegfutás
      • 5.4.1.2. Védelem vagy megelőzés
      • 5.4.1.3. Reakciózónák feltérképezése
      • 5.4.1.4. Eljárás-biztonságtechnikai laboratóriumok
      • 5.4.1.5. Minél előbb, annál jobb
    • chevron_right5.4.2. Hőmérséklet-biztonság (Thermal safety)
      • 5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés
      • 5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hőmérsékletre
      • 5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hőfokemelkedés
      • 5.4.2.4. Kiindulási hőmérséklet
      • 5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók
      • 5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa
      • 5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása
      • 5.4.2.8. Adagolás
      • 5.4.2.9. Keverés
      • 5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye
      • chevron_right5.4.2.11. Hőmérsékletkontroll
        • Hőárammérleg
        • Reakcióhő
        • Köpenyen keresztül elvont hő
        • Hőveszteség
        • Párolgás
        • Beadagolás
        • Keverés
        • Hőakkumulálódás
        • Egyszerűsített hőárammérleg
        • A reaktorrendszer dinamikája
        • Üzemi reaktorok hőmérsékletkontrollja
    • chevron_right5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai vizsgálatok?
      • 5.4.3.1. Irodalom, MSDS-fájlok, ismert veszélyes anyagok és reakciótípusok, analógiák
      • 5.4.3.2. Fejlesztési munka során szerzett labortapasztalatok
    • chevron_right5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka és helye
      • chevron_right5.4.4.1. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka
        • Kémiai fejlesztés elégtelenségére visszavezethető elsődleges okok (49 eset, 29%)
        • Üzemtervezésre és működtetésre visszavezethető elsődleges okok
      • 5.4.4.2. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának helye
    • chevron_right5.4.5. Vizsgálati módszerek
      • chevron_right5.4.5.1. Kalorimetrikus vizsgálatok
        • Kaloriméterek kiválasztási szempontjai
        • Izoterm kaloriméterek
        • Adiabatikus kaloriméterek
      • 5.4.5.2. Szimulációs vizsgálatok
      • 5.4.5.3. Porbiztonság (Powder safety)
    • chevron_right5.4.6. Kémiai és technikai módosítások
      • Néhány példa kémiai változtatásra (korai kémiai fejlesztés):
      • Néhány példa technikai változtatásra (méretnövelés)
  • chevron_right5.5. A hatóanyag kiválasztása
    • Kristályos szilárd fázis
    • Amorf szilárd fázis
    • chevron_right5.5.1. Só- és ko-kristályszűrés és kiválasztás
      • Sóképzés
      • Sószűrés
      • Ko-kristályok
    • chevron_right5.5.2. Polimorfiaszűrés és -kiválasztás
      • Polimorfia
      • Polimorfiaszűrés (a polimorfia kísérletes feltárása)
      • A polimorfia elméleti előrejelzése
      • A polimorfok relatív stabilitásának meghatározása
      • Eltűnő polimorfok
      • Szolvatomorfok
      • Amorf szilárd forma
      • A polimorfok és szolvatomorfok analitikai jellemzése
    • 5.5.3. A kristályosítási körülmények kidolgozása
    • chevron_right5.5.4. A szemcseméret megválasztása
      • Kristályosítás
      • Nedves őrlés (wet milling)
      • Száraz őrlés
      • Mikronizálás
      • Nanonizálás
  • chevron_right5.6. Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései
    • 5.6.1. Hatósági elvárások – technikai kihívások
    • 5.6.2. Standard anyagok
    • chevron_right5.6.3. Validálás – kvalifikálás
      • 5.6.3.1. Analitikai műszerek kvalifikálása
      • 5.6.3.2. Analitikai módszerek validálása
    • chevron_right5.6.4. Termékalapú analitikai követelményrendszer
      • 5.6.4.1. A hatóanyag szennyezésprofilja
      • 5.6.4.2. A hatóanyag egyéb jellemzői
    • 5.6.5. Folyamatalapú megközelítés (PAT)
    • chevron_right5.6.6. Stabilitásvizsgálatok
      • 5.6.6.1. Stressz-stabilitási vizsgálatok
      • 5.6.6.2. Eltarthatósági vizsgálatok (Gyorsított és hosszú távú stabilitási vizsgálatok)
    • 5.6.7. Tisztítás-ellenőrzés
  • chevron_right5.7. Az eljárás méretnövelése
    • 5.7.1. Az eljárás méretnövelésének elemzése
    • 5.7.2. A kémiai eljárás méretnövelése
    • 5.7.3. A hatóanyag kristályosításának méretnövelése
    • 5.7.4. A kidolgozott eljárás átadása ipari fejlesztőknek, az eljárás validálása
  • 5.8. Irodalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2015

ISBN: 978 963 059 076 1

DOI: 10.1556/9789630590761

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja, ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb, összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb lehessen.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//