A konstitúciós sérülékenység modellje szerint a személyiség és az egészségi állapot között inkább csak statisztikai összefüggések vannak, amelyek hátterében egy mögöttes harmadik változó, a korai biológiai válaszok állnak. Az elképzelés szerint ezek a biológiai gyökerek mind a személyiség kifejeződésére, mind a betegségekkel kapcsolatos sérülékenység mértékére (külön-külön) hatást gyakorolnak, azonban a személyiség és a betegségekkel szembeni sérülékenység között közvetlen kapcsolat nincs. Ezen biológiai válaszok hátterében genetikai tényezők, prenatális vagy perinatális hatások, illetve a központi idegrendszer fejlődésére ható szocializációs sajátosságok egyaránt állhatnak. [131] Noha valóban bizonyított, hogy számos, az egészséggel is összefüggésbe hozható személyiségjellemző legalább részben öröklött, [132] és így biológiai alapokon nyugszik, a modell érvényességének vizsgálata eddig csak kisszámú empirikus kutatás tárgyát képezte. Ezek egyike [133] igazolta, hogy az ellenséges (hosztilis) személyiség számos viselkedéses, egyszersmind fiziológiai jellemzője (úgymint a megnövekedett agresszió/ingerlékenység, valamint a megnövekedett szimpatikus és csökkent paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás) hátterében egyetlen „elváltozás”, az agyi szerotoninrendszer diszfunkciója áll. A megnövekedett szimpatikus aktiváció miatt a hosztilis személyek szervezetében megemelkedik a katekolamin és a koleszterin szintje, ami molekuláris szinten befolyásolja a makrofág aktivitást, amely mind az ateroszklerotikus folyamat sebességére, mind a tumorfejlődésre (onkogenezis) hat, és így a koszorúér-betegség és egyes daganatos megbetegedések kialakulásához vezethet – igazolva ezzel jelen elmélet érvényességét.