A fragmensalapú szűrés egy olyan koncepcionálisan új megközelítés, ami a HTS mindkét fentebb részletezett fontos hiányosságát kiküszöböli. Az elméleti alapokat – korábbi elővizsgálatok alapján (például Teague és mtsai 1999) – valójában a Hann és munkatársai által 2001-ben publikált tanulmány fektette le, amiben a szerzők egyszerű matematikai modellekkel rámutattak arra, hogy minél egyszerűbb felépítésű egy molekula, annál nagyobb valószínűséggel kerüli el a taszító kölcsönhatásokat a kötőhely aminosavaival (Hann és mtsai 2001). Ugyanitt azt is bizonyították, hogy a túlságosan kis méretű – csupán 1–2 farmakofór tulajdonsággal rendelkező – molekulák számos különböző orientációban és több helyre is kötődhetnek, ami nyilvánvalóan nemkívánatos jelenség. Tehát pusztán statisztikai szempontból akkor van a legnagyobb valószínűsége annak, hogy egyedi módon kötődő molekulákat találjunk, ha a szűrt könyvtár molekulái 3–4 farmakofór tulajdonságot tartalmaznak. Ez a megkötés egyben a molekulaméret és a molekulafelszín korlátozását is jelenti, ami a fragmens jellegű molekulák esetében gyenge affinitáshoz (azaz nagy Kd-hez, Ki-hez, illetve IC50-hez) vezet. A fragmenstalálatok gyenge affinitása ugyanakkor a fragmensmegközelítés legnagyobb hátránya. Nem csupán arról van szó, hogy a csak gyenge kölcsönhatásokkal kötődő fragmensek detektálása nehéz. A néhány száz mikromoláris vagy gyakran millimoláris aktivitású fragmenst nanomoláris affinitású fejlesztési jelöltté optimálni nagyságrendekkel nehezebb feladat mint egy ezerszer aktivabb HTS-találatot. A 3.22. ábrán a 3.9.3 fejezetben részletesen is tárgyalt sitagliptin (Januvia®) molekulán szemléltetjük a gyógyszer, a HTS-találat és fragmens méretű alkotóegységek kapcsolatát (Makara 2007).