Az alkalmazott szűrési technológiától függetlenűl a fragmens-kiindulópontok az esetek túlnyomó többségében gyenge aktivitást mutatnak, tehát azok szisztematikus optimálásába jelentős erőforrást kell befektetni. A kihívást annyira nagynak tartják, hogy az irodalomi konszenzus szerint a fragmens-fehérje kötődés szerkezeti részleteinek ismerete elengedhetetlenül szükséges a sikerhez. Pedig a feladat gyakorlatilag azonos a HTS-találatok optimálásával azzal az előnnyel, hogy a kiindulópont magas ligandumhatékonysága biztosítja a minőségi kölcsönhatásokat, amelyeket az optimálás során részben tovább kell javítani és ki kell terjeszteni. Az optimálási folyamatot elegánsan kerüli meg a már korábban leírt SHAPES-módszer, ahol a fragmensek szerkezete csak a vezérmolekula-szerű (lead-like) könyvtár fókuszálására szolgál, viszont ez azzal a hátránnyal járhat, hogy a ténylegesen új molekulák felfedezésének valószínűsége csökken. A SHAPES sikere arra is utal azonban, hogy a fragmens alapvető információját megőrző vezérmolekula-szerű vegyületekhez szisztematikus gondolkodással akár a fehérjeszerkezet ismeret nélkül is el lehet jutni. A másik általánosan elfogadott kritérium az optimálás előtt a fragmensek minőségét jellemzi: a ligandumhatékonyság (ligand efficiency, LE) 0,3-nál magasabb kell legyen. A LE igazából 0,4 felett lenne kívánatos, de kisebb fragmenskönyvtáraktól nem lehet elvárni, hogy minden kemotípusra ideális kiindulópontot szolgáltassanak. Fragmensek 0,3-nál kisebb LE értékkel csak akkor érdemelnek figyelmet, ha nincsen jobb találatunk, vagy ha a célpont különös fontosságot élvez, vagy esetleg ha a célponttal való kölcsönhatás atomi részleteiből nyilvánvaló beavatkozási pont azonosítható. Utóbbit, ha az optimálást szerkezeti információk nélkül kezdjük meg, 10–50 könnyen hozzáférhető, vagy szintetizálható molekula tesztelése helyettesítheti.