A pKa érték meghatározására a legelterjedtebb módszer a potenciometrikus titrálás. A direkt módon történő mérésnél a vizsgálandó vegyületet, sav/bázis karakterének megfelelően, erős savval vagy bázissal titrálják. A vegyület pKa értéke a titrálási görbe inflexiós pontja alapján adható meg. A módszer hátránya, hogy a vegyületből viszonylag nagy mennyiség szükséges (~50–100 mg). Indirekt vagy különbségi titrálás esetében, az erős sav-erős bázis titrálást (pl. HCl és KOH) a mérendő vegyület távollétében, illetve jelenlétében végzik el. A két titrálási görbe különbségéből többszörös függvénytranszformációt követően megadható az ún. Bjerrum-függvény (Avdeef 1982), amelynek inflexiós pontja(i) adja(ák) meg a vegyület pKa értéké(ei)t (Kerns 2003). A módszer előnye, hogy a vizsgálandó anyagból lényegesen kisebb mennyiség (10–20 mg) elegendő. A pKa érték meghatározására kidolgozott további módszerek alapja, hogy a vizsgálandó vegyület olyan sajátságát mérik, ami pH-függő módon változik. Ezek közül a legfontosabbak az UV abszorbancia (alapja, hogy a vegyület ionizálható csoportjától maximum két kötés távolságra kromofór legyen jelen a molekulában) (Avdeef 2003), a kromatográfiás retenció (Oumada 2002), a vándorlási sebesség kapilláris elektroforézis esetén (Cleveland 1993), illetve az NMR-spektroszkópiához köthető kémiai eltolódás (Hagen 1968). Ezekben az esetekben a pKa meghatározás során a vizsgált fizikai, fizikai-kémiai paramétert különböző pH-jú közegben mérik. A vizsgált paraméter változása a pH függvényében, hasonlóan a különbségi potenciometrikus titráláshoz, a Bjerrum-függvényt adja meg, melynek segítségével meghatározható a vizsgált vegyület pKa értéke. Utóbbi módszerek érzékenysége általában egy-két nagyságrenddel nagyobb, mint a potenciometrikus titrálásé, így 1-2 mg anyag elegendő a pKa meghatározásához.