A molekuláris célpontok is az evolúció szabályai szerint alakultak ki, ezért egyesek jobban, mások kevésbé hasonlítanak az aktuális célfehérjéhez. A dopamin D3 receptor ismert nagy affinitású ligandumai közül számos liganduma a dopamin D2 receptornak is. Kisebb valószínűséggel, de ezek a hatóanyagok kötődhetnek bizonyos szerotonin receptorokhoz is. Még kisebb a valószínűsége annak, hogy a D3 ligandumok egy lényegesen eltérő felépítésű (például bradikinin) receptorral lépjenek kölcsönhatásba (megjegyzendő, hogy ugyancsak az evolúciónak köszönhetően, egyes molekuláris célpontok esetében a fajok között is akkora hasonlóság lehet, hogy az emberi gyógyszert célzó kutatás során lehetőségünk van más fajokból, például rágcsálókból izolált receptorokat, enzimeket stb. használni). Az offtarget hatás kialakulásának annál nagyobb a valószínűsége, minél nagyobb a hasonlóság a molekuláris célpontunk és annak „rokonai” között. Az off-target hatás eliminálását vagy legalábbis csökkentését célzó optimálás során segít, ha sikerül felismernünk a hatásért felelős szerkezeti elemeket, az esetünkben káros farmakofórt. Ezek módosítása vagy elhagyása a szerkezetből a fő hatás megtartása mellett sokszor jelentős erőfeszítéseket kíván, számos vegyület előállítását és tesztelését teszi szükségessé.