Keserű György Miklós (szerk.)

A gyógyszerkutatás kémiája


Fehérje-ligandum kötődés erősségének számítása

A kötődési szabadentalpia számításával kapcsolatban emlékeztetünk arra, hogy kis különbségeket kell reprodukálnunk; 1,4 kcal/mól kb. 10-szeres affinitás változással jár. Előrebocsájtjuk azt is, hogy az értékelőfüggvények (scoring functions) kivételével valamennyi alább tárgyalt módszer alkalmazásának előfeltétele a komplex szerkezetének jó minőségű becslése, amely kísérleti szerkezetből származhat, vagy analógia alapján állítható elő. A legigényesebb molekuladinamikai eljárások (lásd pl. Shirts és mtsai 2007) egyike a szabadentalpia-perturbációs (free energy perturbation, FEP) módszer, amely tipikusan két – nem túlságosan különböző – ligandum kötődési szabadentalpiájának különbségét igyekszik meghatározni. Bár néhány esetben a kísérleti szabadentalpia-különbségek pontos reprodukálásról számoltak be, a FEP-módszer rutinszerű alkalmazásával a kívánt pontosság jelenleg nem érhető el. Ennek alapvető oka a molekuladinamika nem kielégítő mintavétele. A FEP-módszerhez hasonló komplexitású és teljesítőképességű eljárás a termodinamikai integrálás (thermodynamic integration, TI). Mindkét módszer alkalmazásának korlátja a rendkívüli számításigény is, amely több nagyságrenddel meghaladja az egyszerűbb, elméleti hátterüket tekintve további közelítéseket tartalmazó módszerekét. Ez utóbbiak (lásd pl. Foloppe és Hubbard 2006) közül említést érdemel az MM-PBSA (molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area) módszer, amely a két végállapot abszolút szabadentalpiáját számítja négy tag összegeként. Ezek a tagok a molekulamechanikával számolt potenciális energia, a Poisson–Boltzmann-egyenlettel számított elektrosztatikus szolvatációs energia, az oldószer által hozzáférhető felületből (solvent accessible surface area, SASA) számított nem poláris szolvatációs energia és a kvázi harmonikus analízisből becsült entrópia. Egy másik közelítés a lineáris kölcsönhatási energia (Linear Interaction Energy, LIE) módszere, amely a kötődéssel járó szabadentalpia-változást paraméteres egyenlettel becsüli. A paramétereket általában néhány hasonló ligandum és az adott fehérje kötődésének kísérleti szabadentalpia-értékéhez való illesztéssel határozzák meg. Ezek a közelítő módszerek lényegesen kisebb számításigényűek, mint a FEP vagy a TI. Tipikusan mindegyiket hasonló ligandumok kötődési szabadentalpiájának összehasonlító számítására alkalmazzák. Több közlemény számol be arról, hogy ezekkel a közelítő eljárásokkal a kísérleti értékeket néhány kcal/mól eltéréssel reprodukáltak. Ugyanakkor más esetekben ezeknek a módszereknek az eredményei számottevő hibával terheltek. Mivel a módszerek több feltételezésen alapulnak és közelítéseket alkalmaznak, így ezek gátat szabnak a számítás hibái előrejelzésének és magyarázatának.

A gyógyszerkutatás kémiája

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2015

ISBN: 978 963 059 076 1

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja, ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb, összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb lehessen.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave