A szerkezetalapú vegyülettár-tervezés átvezet egy kapcsolódó területre, amelyet de novo tervezésnek (de novo design) nevezünk (Schneider és Fechner 2005). Eredeti értelmében a de novo tervezés azt a folyamatot jelenti, amikor pusztán a célfehérje szerkezetének ismeretében igyekszünk ahhoz jól kötődő vegyületet tervezni. Az ilyen tervezés legfőbb vonzereje, hogy elvileg teljesen új típusú vegyület létrehozására irányul. Ma a de novo tervezés kifejezést szélesebb értelemben használjuk, és egy, a fehérjéhez kötődő vegyület továbbépítését is gyakran de novo tervezésként tárgyaljuk. Ennek megfelelően a fentebb ismertetett vegyülettár-tervezés is idetartozik, akárcsak a fragmensszűrésből származó találatok (lásd a 3.3. fejezetet) optimálása. A de novo tervezés mindegyik értelmezésében magába foglalja azt a lépést, amikor egy molekulát, vagy esetenként egy kémiailag nem létképes, virtuális dokkolással elhelyezett fragmenst további szerkezeti elemmel bővítünk, és vizsgáljuk a kapott szerkezet affinitását a fehérjéhez. Ez a ligandum oldaláról igényli annak elemzését, hogy kémiailag ésszerű struktúrájú vegyületet hozzunk létre, és ez szintetikusan megvalósítható legyen. A fehérje oldaláról a tervezés a kötőhely analízisét igényli annak feltérképezésére, hogy a ligandum milyen módosítása vezethet jól kötődő vegyülethez.