Az eddig vizsgált szerkezetalapú tervezési módszerek – összhangban az inhibitortervezés során leggyakoribb feladattal – nem kovalens kötést tételeznek fel az optimálandó ligandum és a fehérje között. Előfordul azonban, hogy a tervezés során kémiai reakciót, például kovalens kötés létrejöttét szeretnénk befolyásolni. Az eddig tárgyalt módszerek erre nem alkalmasak. Ezzel szemben, a szokásos kvantummechanikán alapuló módszerek, amelyek képesek ugyan kémiai kötés felszakadását vagy létrejöttét megfelelő pontossággal leírni, nem alkalmazhatók olyan méretű rendszerekre, mint a fehérjék. A probléma megoldására születtek azok az eljárások, amelyek a kvantummechanikát és a molekulamechanikát ötvözik olyan módon, hogy a kémiai reakcióban részt vevő atomokat és közvetlen környezetüket kvantummechanikával (quantum mechanics, QM) írják le, míg a távoli környezet szerepét molekulamechanikával (molecular mechanics, MM) veszik figyelembe. Az ilyen QM/MM-módszerek (Lin és Truhlar 2007) különbözhetnek egymástól a QM és az MM rész kezelésében. A QM különböző szintű módszert jelenthet a félempirikustól az elektronkorrelációt is legalább részben figyelembe vevő eljárásokig. Az MM rész helyett is szerepelhet kevésbé igényes QM-módszer, sőt kettőnél több héj alkalmazása sem ismeretlen. A QM/MM-módszerek egyik kritikus pontja a QM- és MM-rendszerek határának kezelése. Az egyik népszerű módszer szerint a QM-rész határán elvágott kötéseket H-atomokkal telítik, és az így kapott molekulára végzik el a QM-számítást. Egy másik lehetőség, hogy a határon levő QM-atomok MM-rész felé irányuló pályáit rögzítik. A QM/MM-módszerek molekuladinamikával kombinálhatók (Kamerlin és mtsai 2009).