Keserű György Miklós (szerk.)

A gyógyszerkutatás kémiája


Szabályalapú modellek

A szabályalapú diszkriminációs modellek megfelelő számú vegyület, mért adat és számított molekulaleíró megléte esetén statisztikai elemzéssel állíthatók elő. Ha az adatkészlet orálisan aktív gyógyszereket tartalmaz, akkor a leíró statisztika segítségével meghatározhatóak a kulcs-molekulaleírók küszöbértékei, amik az adatkészlet alapján a megfelelő biohasznosulás eléréséhez szükségesek. Az egyik leggyakrabban idézett statisztikus alapokon nyugvó szabályrendszer a Lipinskiszabály (Lipinski és mtsai 1997) (lásd még 4.2. fejezet). Christopher Lipinski és munkatársai orálisan aktív gyógyszerek molekulajellemzőinek statisztikai elemzésével jutottak el azon megállapításukhoz, hogy egy vegyület akkor lehet jól biohasznosuló, ha az általuk lefektetett négy kritériumból legalább kettőnek megfelel. A kritériumok a következők: logP ≤ 5 és HBD ≤ 5 és HBA ≤ 10 és MW ≤ 500. Palm és munkatársai a felszívódott hányad (fraction absorbed, FA) és a poláris molekulafelszín közötti összefüggést közöltek (Palm és mtsai 1996), mely szerint FA várhatóan nagyobb, mint 90% ha PSA 60 Å2, illetve fordított megközelítésben, ha PSA 140 Å2 akkor az FA-érték várhatóan 10% alatt marad. Veber és szerzőtársai (Veber és mtsai 2002) 1 100 gyógyszerjelölt patkányban mért biohasznosulási adata alapján megállapították, hogy egy vegyület jó biohasznosulása akkor valószínű, ha forgatható kötéseinek száma (rotatable bond, RB) kisebb vagy egyenlő, mint 10 és vagy téves jelzés vagy a PSA 140 Å2, vagy az összes hidrogénkötés létesítésére képes atomok száma kisebb, mint 12. Gleeson (2008) több, könnyen interpretálható és szemléletes ADME-szabályt mutat be, több mint 300 000 vegyület kísérleti adatai alapján, amelyek 15 különböző, mért ADME-paramétert ölelnek fel. A permeabilitással kapcsolatos adatkészlet is hatalmas, a szerző 50 641 mesterséges membránpermeabilitási adat alapján vont le következtetéseket. Az egyik legfontosabb megállapítás, hogy a molekulák növekvő molekulatömegével a permeabilitás egyre csökken, amely könnyen értelmezhető, hiszen a növekvő molekulatömeggel gyógyszerszerű szerves molekulák esetén a molekula mérete (felülete, térfogata) együtt nő. A vizsgált halmazt ionizációs állapotok szerint felbontva megállapítható, hogy a savas karakterű molekulák permeabilitása a legkisebb, az ikerionos vegyületek ennél jobb, míg a semleges vagy bázikus molekulák membránon való áthaladása a legkevésbé gátolt. A megállapítás teljes összhangban van a membránok felépítéséből következő tulajdonságokkal, a membránt alkotó lipidek fejcsoportjai negatív töltést hordoznak, így az áthaladás elemi lépései közé tartozó membránba való beoldódást jelentős Coulomb-taszítás gátolja. A membránon való áthaladás elemi folyamatai a membrán külső oldalán történő deszolvatáció, a hidrátburok elvesztése, ami előfeltétele a következő lépésnek, a membránba való beoldódásnak, majd a membrán túloldalán a molekula újra kialakítja hidrátburkát, reszolvatálódik. Látható, hogy az egyes energiagátak, szolvatációs szabadentalpiák nagysága jelentősen függ a kérdéses molekula lipofilitásától, minél lipofilebb, annál könnyebben oldódik be a lipofil membránba, de annál nehezebben reszolvatálódik. A két folyamat egymással ellentétes preferenciákkal rendelkezik, nem meglepő, hogy a vegyületek permeabilitását a lipofilitás (logP) függvényében vizsgálva egy maximumos görbe rajzolódik ki, amely a vizsgált adatokon alapulva a permeabilitás maximumát a logP 3 és 5 közötti tartományában éri el. Semleges molekulák esetén a logP hatása nem jelentős, de ikerionos vagy savas vegyületek esetén az átlagos permeabilitás jelentősen csökken logPapp (nm/sec) = 2,3 értékről 1,4-es átlagos értékre a clogP 3 és 5 közötti intervallumon.

A gyógyszerkutatás kémiája

Tartalomjegyzék


Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2015

ISBN: 978 963 059 076 1

A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát.

A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja, ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb, összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb lehessen.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave