MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
A gyógyszerkutatás kémiája
Várhatóan nem megfelelő ADMET-tulajdonságokat okozó szerkezetek
A hatékonyságot kedvezően befolyásoló tulajdonságokon és szerkezeti elemeken túlmenően vannak olyan, már régóta felismert szerkezeti részletek, amelyek a molekuláknak bizonyítottan előnytelen tulajdonságokat kölcsönöznek. Ezek egy része az abszorpciót és a metabolizmust befolyásolja kedvezőtlenül, esetleg csökkenti a biohasznosulást. Egy másik részük a vegyület toxicitására (mutagenitás, teratogenitás, karcinogenitás, genotoxicitás stb.) hat. Az előnytelen szerkezeti részletekről nagyon nehéz teljes és pontos listát megadni, mert sokszor az adatok nem is hozzáférhetőek (tapasztalt gyógyszervegyészek nem publikált adatai, vállalati adatbázisok stb.). Az irodalomból nagyszámú vegyületre ismeretesek olyan szisztematikus vizsgálatok, melyekben a kémiai szerkezetet a rágcsálókon (egér, patkány) mérhető karcinogenitást, illetve a Salmonella mutagenitást vetették egybe. Ashby és munkatársai (Ashby és Tennant 1988; Ashby és mtsai 1989; Brown és Ashby 1990; Tennant és Ashby 1991; Ashby és Paton 1993) ezek alapján adtak meg egy hipotetikus szerkezetet, ami a legfontosabb toxikus szerkezeti részeket tartalmazza (4.154. ábra).
Tartalomjegyzék
- A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA
- Impresszum
- Előszó
- A kötet szerzői
- Köszönetnyilvánítás
- Bevezetés
- 1. A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban
- 1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
- 1.2. Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában
- 1.3. Innováció a gyógyszeriparban
- 1.3.1. Az innováció fogalma
- 1.3.2. A gyógyszeripari innováció jelentősége
- 1.3.3. A gyógyszeripari innováció dilemmája
- 1.3.4. A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének kiterjesztése
- 1.3.5. Új kihívások
- 1.3.6. Új szervezeti modell
- 1.3.7. Új üzleti modell
- 1.3.8. Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata
- 1.4. A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere és szakaszai
- 1.5. A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete és működése
- 1.6. Preklinikai projektmenedzsment
- 1.7. Irodalomjegyzék
- 1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
- 2. Molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei
- 2.2. Mechanizmusalapú megközelítések
- 2.3. Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika
- 2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funkcionális genetika/genomika analógiája
- 2.3.2. A kémiai genomika elemei
- 2.3.3. A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái
- 2.3.4. A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata
- 2.3.5. Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé
- 2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funkcionális genetika/genomika analógiája
- 2.4. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.5. Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe a célpontválasztásban
- A gyógyszercélpont szűkebb és tágabb értelmezése
- A terápiás terület kiválasztása, a kutatás fókuszálása
- Az orvosi igény szerepe a betegség kiválasztásában
- A betegség kiválasztásának egyéb szempontjai
- A hatásmechanizmus kiválasztása
- A differenciálás és a marketing lehetőségei a különböző célpont- és hatóanyag-választási stratégiák esetén
- Az orvosi igény vizsgálata
- Az orvosi előny mérése, az árképzés alapjai
- A célpontválasztás szerepe a gyógyszerkutatás várható megtérülésében
- A gyógyszercélpont szűkebb és tágabb értelmezése
- 2.6. Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok
- A szabadalom mint versenyeszköz
- A szabadalmi dokumentumok kettős szerepe
- Újdonság
- Feltalálói tevékenység
- Ipari alkalmazhatóság
- Szabadalmi rendszerek
- Egy szabadalmi dokumentum felépítése és értelmezése
- Versenyhelyzet elemzése szabadalmi dokumentumokon keresztül
- A Nemzetközi Szabadalmi Osztályozási rendszer
- Szabadalmi adatbázisok
- esp@cenet
- STN International
- PatBase
- Derwent World Patents Index (WPI)
- Chemical Abstracts
- Beilstein
- Pharmaprojects
- International Pharmaceutical Abstract (IPA)
- Derwent Drug File
- Pharmaceutical Substances
- Derwent Veterinary Drug File
- Versenyelőny megtartása
- A szabadalom mint versenyeszköz
- 2.7. Esettanulmányok
- 2.8. Irodalomjegyzék
- 3. Vezérmolekula-keresés
- 3.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 3.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 3.2.1. A HTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében
- 3.2.2. A HTS megvalósításának lépései
- 3.2.3. HTS-találatok jellemzése és prioritizálása
- 3.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 3.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 3.5. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 3.6. Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szűréssel
- 3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai
- 3.7.1. Az affinitás vizsgálata
- 3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés
- 3.7.3. Permeabilitás – PAMPA és CaCo2 modellek
- 3.7.4. Metabolikus stabilitás
- 3.7.5. Kémiai stabilitás
- 3.7.6. A korai optimálás stratégiája
- 3.7.1. Az affinitás vizsgálata
- 3.8. A vezérmolekula azonosítása
- 3.9. Esettanulmányok
- 3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a varenicline (Chantix) felfedezése
- 3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 3.9.3. Nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése
- 3.9.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták felfedezése
- 3.10. Irodalomjegyzék
- 4. A vezérmolekula optimálása
- 4.1. Bevezetés
- 4.2. A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények: „gyógyszerszerűség” (Druglikeness)
- 4.3. Multidimenzionális optimálás
- 4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer
- 4.3.2. ADME-tulajdonságok
- 4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezők
- 4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok
- 4.3.2.3. Farmakokinetika
- 4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság
- 4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer
- 4.4. A kémiai szerkezet optimálása
- 4.4.1. A célhatás optimálása
- 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont
- 4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés
- 4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban gyakran előforduló, előnyös szerkezetek
- 4.4.1.4. Bioizosztéria
- Atom-atom csere
- Atom-csoport/csoport-atom csere
- Gyűrű-gyűrű transzformáció
- A piridin gyűrű bioizoszterjei
- A piridazin gyűrű bioizosztérjei
- Kondenzált gyűrűrendszerek bioizosztérjei
- Gyűrű-lánc/Lánc-gyűrű transzformáció
- Funkciós csoport transzformáció
- Az észtercsoport bioizoszterjei
- Amidcsoport bioizoszterek
- Karbamid és tiokarbamid bioizoszterek
- Amidin-, illetve guanidincsoport bioizoszterjei
- A fenol bioizoszterjei
- A karbonilcsoport bioizoszterjei
- Helyzeti bioizosztéria
- Gyűrűátrendezések
- Spirociklusok, áthidalt telített ciklusok
- Speciális bioizosztéria esetek
- Szén–szilícium bioizosztéria
- Atom-atom csere
- 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont
- 4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása: szerkezeti szempontok
- 4.4.2.1. Oldhatóság
- 4.4.2.2. Permeabilitás
- 4.4.2.3. Metabolikus stabilitás
- 4.4.2.4. Prodrugok
- A karbonsavcsoport prodrugjai
- Metil-észterek
- Etil-észterek
- További észter prodrugok: izopropil, alkil, aryl stb. észterek
- (Aciloxi)alkil- és [(alkoxikarbonil)oxi]metil-észterek
- (Oxodioxolil)metil-észterek
- Alkoholok és fenolok prodrugjai
- Alifás észter prodrugok
- Aromás észter prodrugok
- Karbamát prodrugok
- Éter típusú prodrugok
- Aminovegyületek prodrugjai
- Amidok, imidek prodrugjai
- Benzamidinek prodrugjai
- Peptid prodrugok
- Bioprekurzorok és bioreduktív anyagok
- A karbonsavcsoport prodrugjai
- 4.4.2.5. Soft drugok
- 4.4.2.1. Oldhatóság
- 4.4.3. In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban
- 4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai
- 4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek
- 4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek
- 4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze
- 4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok
- 4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése
- 4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai
- 4.4.1. A célhatás optimálása
- 4.5. In vivo farmakológiai módszerek
- Alapfogalmak
- A farmakológiai modellek kiválasztásának szempontjai
- Rendszer-farmakológiai megközelítés
- Az in vivo farmakodinámiás mérések célja
- A farmakodinámiás vizsgálatok osztályozása
- Minőségi elvárások a farmakodinámiás vizsgálatokkal kapcsolatban
- Az in vivo vizsgálatokkal kapcsolatos etikai megfontolások
- Alapfogalmak
- 4.6. Esettanulmányok
- 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
- 4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor a magas vérnyomás kezelésére
- 4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló a 2-es típusú diabétesz kezelésére
- 4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére
- 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
- 4.7. Irodalomjegyzék
- 4.1. Bevezetés
- 5. Kémiai fejlesztés
- 5.1. Bevezetés
- 5.2. Laboratóriumi eljárás kidolgozása
- 5.3. Eljárásoptimálás
- 5.4. A kémiai biztonság vizsgálata
- 5.4.1. Eljárásbiztonság
- 5.4.2. Hőmérséklet-biztonság (Thermal safety)
- 5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés
- 5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hőmérsékletre
- 5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hőfokemelkedés
- 5.4.2.4. Kiindulási hőmérséklet
- 5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók
- 5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa
- 5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása
- 5.4.2.8. Adagolás
- 5.4.2.9. Keverés
- 5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye
- 5.4.2.11. Hőmérsékletkontroll
- 5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés
- 5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai vizsgálatok?
- 5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka és helye
- 5.4.5. Vizsgálati módszerek
- 5.4.6. Kémiai és technikai módosítások
- 5.5. A hatóanyag kiválasztása
- 5.6. Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései
- 5.7. Az eljárás méretnövelése
- 5.8. Irodalomjegyzék
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2015
ISBN: 978 963 059 076 1
A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a
legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának
alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a
témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével
kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát. A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai
kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja,
ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb
területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai
és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év
gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen
kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének
útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb,
összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb
lehessen.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
