Asszíria nagyhatalmi törekvéseinek III. Tukulti-apil-ésarra (Kr. e. 744–727) trónra lépése adott új lendületet. Uralkodásának elején Babilónia ellen vezetett hadjáratot, amelynek során legyőzte a babilóniai arámi törzseket, és az országot Asszíria fennhatósága alá vonta. A két ország közt egyfajta perszonálunió jött létre, III. Tukulti-apil-ésarra Pulu néven lett Babilónia királya. Az asszír király az ellene szövetkező kilikiai, szíriai államok, illetve Urartu koalícióját Kr. e. 746-ban győzte le. Ezzel megnyílt az út nyugat felé. III. Tukulti-apil-ésarra 12 éven keresztül vezetett nyugati hadjáratainak eredményeképpen Kr. e. 740-ben Arpad, Kr. e. 732-ben pedig Damaszkusz esett el. Így a király uralkodásának végére Szíria és a Taurusz hegység arámi és újhettita államai, a föníciai városok és Palesztina államai Asszíria adófizetőivé váltak. A király katonai és államszervezési sikereit katonai és adminisztratív reformjai alapozták meg. Uralkodása alatt az asszír hadsereg magja hivatásos zsoldossereggé vált, amelynek tömegét már arámiak alkották. Az arámi népesség növekvő jelentőségére utal, hogy az írásbeliség kétnyelvűvé – akkád és arámi nyelvűvé – vált. A tartományok hűségét az élükre kinevezett, a királyhoz feltétlenül lojális eunuchok biztosították. A király uralkodása alatt jelent meg – kormányzati eszközként – a tömegméretekben alkalmazott áttelepítés, amelynek a békéltetés mellett gazdasági céljai is voltak. A birodalom nyugati területeiről átköltöztetett lakosságot gyakran az asszír magterületre telepítették, hogy így pótolják a mezőgazdaságban a katonáskodás miatt keletkező emberveszteségeket. A királyt végül saját fia ölte meg, aki V. Sulmánu-asarídu (Kr. e. 726–722) néven lett asszír király. Rövid uralkodásának eseményei közül legismertebb a Bibliában is említett Izrael ellen vezetett hadjárata és fővárosának, Szamariának az elfoglalása Kr. e. 722-ben. A király halálát követően azonban új dinasztia került az asszír trónra.