MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
A gyógyszerkutatás kémiája
3.13. táblázat. logP-becslések összehasonlítása az egyes módszerekre a 266 elemű publikus adatkészleten
| Módszer | RMSE | A molekulák %-a az egyes RMSE tartományokban | ||
|---|---|---|---|---|
| <0,5 | 0,5-1 | >1 | ||
| AB/LogP | 0,41 | 84 | 12 | 4 |
| S+logP | 0,45 | 76 | 22 | 3 |
| ACD/logP | 0,50 | 75 | 17 | 7 |
| ConsensuslogP | 0,50 | 74 | 18 | 8 |
| CLOGP | 0,52 | 74 | 20 | 6 |
| VLOGP OPS | 0,52 | 64 | 21 | 7 |
| ALOGPS | 0,53 | 71 | 23 | 6 |
| MiLogP | 0,57 | 69 | 22 | 9 |
| XLOGP3 | 0,62 | 60 | 30 | 10 |
| KowWIN | 0,64 | 68 | 21 | 11 |
| CSLogP | 0,65 | 66 | 22 | 12 |
| ALOGP | 0,69 | 60 | 25 | 16 |
| MolLogP | 0,69 | 61 | 25 | 14 |
| ALOGP98 | 0,70 | 61 | 26 | 13 |
| OsirisP | 0,71 | 59 | 26 | 16 |
| VLOGP | 0,72 | 65 | 22 | 14 |
| TLOGP | 0,74 | 67 | 16 | 13 |
| ABSOLV | 0,75 | 53 | 30 | 17 |
| QikProp | 0,77 | 53 | 30 | 17 |
| QuantlogP | 0,80 | 47 | 30 | 22 |
| SLIPPER-2002 | 0,80 | 62 | 22 | 15 |
| COSMOFrag | 0,84 | 48 | 26 | 19 |
| XLOGP2 | 0,87 | 57 | 22 | 20 |
| QLOGP | 0,96 | 48 | 26 | 25 |
| VEGA | 1,04 | 47 | 27 | 26 |
| CLIP | 1,05 | 41 | 25 | 30 |
| LSER | 1,07 | 44 | 26 | 30 |
| MLOGP(Sim+) | 1,26 | 38 | 30 | 33 |
| NC+NHET | 1,35 | 29 | 26 | 45 |
| SPARC | 1,36 | 45 | 22 | 32 |
| MLOGP(Dragon)c | 1,52 | 39 | 26 | 35 |
| LSER UFZ | 1,60 | 36 | 23 | 41 |
| AAM | 1,62 | 22 | 24 | 53 |
| HINT | 1,80 | 34 | 22 | 44 |
| GBLOGP | 1,98 | 32 | 26 | 42 |
Tartalomjegyzék
- A GYÓGYSZERKUTATÁS KÉMIÁJA
- Impresszum
- Előszó
- A kötet szerzői
- Köszönetnyilvánítás
- Bevezetés
- 1. A kémia szerepe a gyógyszerkutatásban
- 1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
- 1.2. Kémiai feladatok a gyógyszerkutatás folyamatában
- 1.3. Innováció a gyógyszeriparban
- 1.3.1. Az innováció fogalma
- 1.3.2. A gyógyszeripari innováció jelentősége
- 1.3.3. A gyógyszeripari innováció dilemmája
- 1.3.4. A hagyományos gyógyszerfejlesztés egységes modelljének kiterjesztése
- 1.3.5. Új kihívások
- 1.3.6. Új szervezeti modell
- 1.3.7. Új üzleti modell
- 1.3.8. Generikus és originális gyógyszerek kapcsolata
- 1.4. A mechanizmusalapú gyógyszerkutatás elméleti háttere és szakaszai
- 1.5. A preklinikai gyógyszerkutatás menete, szervezete és működése
- 1.6. Preklinikai projektmenedzsment
- 1.7. Irodalomjegyzék
- 1.1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés szakmai feltételrendszere
- 2. Molekuláris célpont azonosítása a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei
- 2.2. Mechanizmusalapú megközelítések
- 2.3. Fenotípus alapú megközelítések, kémiai genomika
- 2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funkcionális genetika/genomika analógiája
- 2.3.2. A kémiai genomika elemei
- 2.3.3. A kémiai genomika/proteomika legfontosabb stratégiái
- 2.3.4. A kémiai genomika/proteomika és a kemogenomika kapcsolata
- 2.3.5. Úton a személyre szabott gyógyszerelés felé
- 2.3.1. Alapfogalmak, definíciók, funkcionális genetika/genomika analógiája
- 2.4. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.5. Az orvosi igény, a differenciálhatóság és a marketing szerepe a célpontválasztásban
- A gyógyszercélpont szűkebb és tágabb értelmezése
- A terápiás terület kiválasztása, a kutatás fókuszálása
- Az orvosi igény szerepe a betegség kiválasztásában
- A betegség kiválasztásának egyéb szempontjai
- A hatásmechanizmus kiválasztása
- A differenciálás és a marketing lehetőségei a különböző célpont- és hatóanyag-választási stratégiák esetén
- Az orvosi igény vizsgálata
- Az orvosi előny mérése, az árképzés alapjai
- A célpontválasztás szerepe a gyógyszerkutatás várható megtérülésében
- A gyógyszercélpont szűkebb és tágabb értelmezése
- 2.6. Versenyhelyzet-elemzés, szabadalmi és szakirodalmi adatbázisok
- A szabadalom mint versenyeszköz
- A szabadalmi dokumentumok kettős szerepe
- Újdonság
- Feltalálói tevékenység
- Ipari alkalmazhatóság
- Szabadalmi rendszerek
- Egy szabadalmi dokumentum felépítése és értelmezése
- Versenyhelyzet elemzése szabadalmi dokumentumokon keresztül
- A Nemzetközi Szabadalmi Osztályozási rendszer
- Szabadalmi adatbázisok
- esp@cenet
- STN International
- PatBase
- Derwent World Patents Index (WPI)
- Chemical Abstracts
- Beilstein
- Pharmaprojects
- International Pharmaceutical Abstract (IPA)
- Derwent Drug File
- Pharmaceutical Substances
- Derwent Veterinary Drug File
- Versenyelőny megtartása
- A szabadalom mint versenyeszköz
- 2.7. Esettanulmányok
- 2.8. Irodalomjegyzék
- 3. Vezérmolekula-keresés
- 3.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 3.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 3.2.1. A HTS szerepe a kémiai kiindulópont keresésében
- 3.2.2. A HTS megvalósításának lépései
- 3.2.3. HTS-találatok jellemzése és prioritizálása
- 3.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 3.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 3.5. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 3.6. Kémiai kiindulópont-keresés virtuális szűréssel
- 3.7. A kémiai kiindulópontok korai optimálásának szempontjai
- 3.7.1. Az affinitás vizsgálata
- 3.7.2. Fizikai-kémiai jellemzés
- 3.7.3. Permeabilitás – PAMPA és CaCo2 modellek
- 3.7.4. Metabolikus stabilitás
- 3.7.5. Kémiai stabilitás
- 3.7.6. A korai optimálás stratégiája
- 3.7.1. Az affinitás vizsgálata
- 3.8. A vezérmolekula azonosítása
- 3.9. Esettanulmányok
- 3.9.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a varenicline (Chantix) felfedezése
- 3.9.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 3.9.3. Nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a sitagliptin (Januvia®) felfedezése
- 3.9.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B altípus szelektív antagonisták felfedezése
- 3.10. Irodalomjegyzék
- 4. A vezérmolekula optimálása
- 4.1. Bevezetés
- 4.2. A gyógyszerjelölttel szemben támasztott követelmények: „gyógyszerszerűség” (Druglikeness)
- 4.3. Multidimenzionális optimálás
- 4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer
- 4.3.2. ADME-tulajdonságok
- 4.3.2.1. Az ADME-tulajdonságokat befolyásoló biológiai tényezők
- 4.3.2.2. In vivo ADME-folyamatok
- 4.3.2.3. Farmakokinetika
- 4.3.3. Toxicitás és gyógyszerbiztonság
- 4.3.1. A hierarchikus szűrőrendszer
- 4.4. A kémiai szerkezet optimálása
- 4.4.1. A célhatás optimálása
- 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont
- 4.4.1.2. Analóg alapú megközelítés
- 4.4.1.3. Kitüntetett szerkezetek: a gyógyszermolekulákban gyakran előforduló, előnyös szerkezetek
- 4.4.1.4. Bioizosztéria
- Atom-atom csere
- Atom-csoport/csoport-atom csere
- Gyűrű-gyűrű transzformáció
- A piridin gyűrű bioizoszterjei
- A piridazin gyűrű bioizosztérjei
- Kondenzált gyűrűrendszerek bioizosztérjei
- Gyűrű-lánc/Lánc-gyűrű transzformáció
- Funkciós csoport transzformáció
- Az észtercsoport bioizoszterjei
- Amidcsoport bioizoszterek
- Karbamid és tiokarbamid bioizoszterek
- Amidin-, illetve guanidincsoport bioizoszterjei
- A fenol bioizoszterjei
- A karbonilcsoport bioizoszterjei
- Helyzeti bioizosztéria
- Gyűrűátrendezések
- Spirociklusok, áthidalt telített ciklusok
- Speciális bioizosztéria esetek
- Szén–szilícium bioizosztéria
- Atom-atom csere
- 4.4.1.1. Bevezetés: egyedi vagy többszörös célpont
- 4.4.2. Fizikai-kémiai és ADME-tulajdonságok optimálása: szerkezeti szempontok
- 4.4.2.1. Oldhatóság
- 4.4.2.2. Permeabilitás
- 4.4.2.3. Metabolikus stabilitás
- 4.4.2.4. Prodrugok
- A karbonsavcsoport prodrugjai
- Metil-észterek
- Etil-észterek
- További észter prodrugok: izopropil, alkil, aryl stb. észterek
- (Aciloxi)alkil- és [(alkoxikarbonil)oxi]metil-észterek
- (Oxodioxolil)metil-észterek
- Alkoholok és fenolok prodrugjai
- Alifás észter prodrugok
- Aromás észter prodrugok
- Karbamát prodrugok
- Éter típusú prodrugok
- Aminovegyületek prodrugjai
- Amidok, imidek prodrugjai
- Benzamidinek prodrugjai
- Peptid prodrugok
- Bioprekurzorok és bioreduktív anyagok
- A karbonsavcsoport prodrugjai
- 4.4.2.5. Soft drugok
- 4.4.2.1. Oldhatóság
- 4.4.3. In silico módszerek a vezérmolekula-optimálásban
- 4.4.3.1. Kismolekulák szerkezete és tulajdonságai
- 4.4.3.2. Szerkezetalapú módszerek
- 4.4.3.3. Ligandumalapú módszerek
- 4.4.3.4. Az optimálás in silico támogatásának néhány további eszköze
- 4.4.3.5. In silico ADME-vizsgálatok
- 4.4.3.6. A vezérmolekula-optimálás in silico módszereinek értékelése
- 4.4.4. Toxicitás és nem kívánt mellékhatás szerkezeti szempontjai
- 4.4.1. A célhatás optimálása
- 4.5. In vivo farmakológiai módszerek
- Alapfogalmak
- A farmakológiai modellek kiválasztásának szempontjai
- Rendszer-farmakológiai megközelítés
- Az in vivo farmakodinámiás mérések célja
- A farmakodinámiás vizsgálatok osztályozása
- Minőségi elvárások a farmakodinámiás vizsgálatokkal kapcsolatban
- Az in vivo vizsgálatokkal kapcsolatos etikai megfontolások
- Alapfogalmak
- 4.6. Esettanulmányok
- 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
- 4.6.2. Aliskiren (Tekturna®/Rasilez®): közvetlen renin inhibitor a magas vérnyomás kezelésére
- 4.6.3. Sitagliptin (Januvia®): szelektív dipeptidil peptidáz IV gátló a 2-es típusú diabétesz kezelésére
- 4.6.4. Clopidogrel (Plavix®): adenozin difoszfát (ADP)-indukálta vérlemezkeaggregáció-gátló az aterotrombózis kezelésére
- 4.6.1. Maraviroc (Selzentry®/Celsentri®): CCR5 receptor antagonista a HIV-fertőzés és AIDS kezelésére
- 4.7. Irodalomjegyzék
- 4.1. Bevezetés
- 5. Kémiai fejlesztés
- 5.1. Bevezetés
- 5.2. Laboratóriumi eljárás kidolgozása
- 5.3. Eljárásoptimálás
- 5.4. A kémiai biztonság vizsgálata
- 5.4.1. Eljárásbiztonság
- 5.4.2. Hőmérséklet-biztonság (Thermal safety)
- 5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés
- 5.4.2.2. Reakciórendszer érzékenysége a hőmérsékletre
- 5.4.2.3. Dimenziómentes adiabatikus hőfokemelkedés
- 5.4.2.4. Kiindulási hőmérséklet
- 5.4.2.5. Autokatalitikus reakciók
- 5.4.2.6. A reakciómegfutás zóna és a metastabil zóna határa
- 5.4.2.7. Technológiák veszélyességi besorolása
- 5.4.2.8. Adagolás
- 5.4.2.9. Keverés
- 5.4.2.10. Reakciómegfutás következménye
- 5.4.2.11. Hőmérsékletkontroll
- 5.4.2.1. Hőtermelődés okozta hőmérséklet-emelkedés
- 5.4.3. Mely technológiáknál szükségesek biztonságtechnikai vizsgálatok?
- 5.4.4. Kontrollálhatatlan kémiai folyamatok kialakulásának oka és helye
- 5.4.5. Vizsgálati módszerek
- 5.4.6. Kémiai és technikai módosítások
- 5.5. A hatóanyag kiválasztása
- 5.6. Az eljárásfejlesztés analitikai kérdései
- 5.7. Az eljárás méretnövelése
- 5.8. Irodalomjegyzék
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2015
ISBN: 978 963 059 076 1
A gyógyszerkutatás értékteremtő folyamat, amit a
legkülönbözőbb kémiai, biológiai és orvosi szak- és részterületek sokaságának
alkalmazása jellemez. A kötet a folyamatra és annak lépéseire koncentrálva a
témakör kémiai aspektusait dolgozza fel, így az Olvasók a kémikus szemével
kísérhetik végig a gyógyszerkutatás folyamatát. A könyv a szükséges gyógyszerkémiai, analitikai és fizikai
kémiai, valamint eljáráskémiai ismereteket egységes formában tárgyalja,
ugyanakkor rámutat azokra az informatikai, biológiai, orvosi, jogi és egyéb
területekre, ahol a magasabb szintű integráció szempontjai érvényesülnek. Hazai
és nemzetközi tapasztalatok szerint a gyógyszerkutatás kémiájában közel tíz év
gyakorlat szükséges a kellő jártasság kialakításához. A szerzők közössége jelen
kötettel kíván hozzájárulni ahhoz, hogy a szükséges ismeretek megszerzésének
útja, ha jelentősen rövidebb nem is, de szemléletében egységesebb,
összefüggéseiben áttekinthetőbb, eszköz- és módszerválasztásban tudatosabb
lehessen.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-a-gyogyszerkutatas-kemiaja//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
