A jelenleg ismeretes repolarizációt frekvenciafüggő módon megnyújtó, K+-csatorna-gátló hatással rendelkező antiarrhythmiás szerek csaknem kivétel nélkül erőteljesebben nyújtják a repolarizáció időtartamát kis szívfrekvenciánál, mint gyors szívműködésnél (reverse rate-dependencia) (89, 101). Ez a jelenség különösen kifejezett a subendocardialis Purkinje-rostokban és a midmyocardialisan elhelyezkedő ún. M-sejtekben (1). A refrakteritás fordított frekvenciafüggő viselkedésének két hátrányos következménye is van. Egyrészt az ilyen gyógyszerek repolarizációt és ERP-t megnyújtó hatása éppen akkor nem érvényesül kellőképpen, amikor arra szükség volna, azaz kórosan nagy szívfrekvenciánál (tachycardiában). Másrészről bradycardiánál vagy hosszú RR-intervallum után extrém mértékű repolarizáció-megnyúlás következhet be, amely korai utódepolarizációhoz és torsades de pointes típusú kamrai tachycardiához vezethet. A repolarizáció-megnyúlás fordított frekvenciafüggő viselkedésének elektrofiziológiai mechanizmusa ma még tisztázatlan. Az egyik régi, de még ma is leggyakrabban idézett hipotézis (7A ábra) Jurkiewicz és Sanguinetti nevéhez fűződik (46), akik tengerimalacból izolált kamrai munkaizomrostokon végzett kísérletek eredményei alapján feltételezték, hogy az IK-áram gyors komponensének (IKr) gátlása gyors és lassú szívfrekvenciánál egyaránt az API megnyúlását eredményezi. Ennek az az oka, hogy az IKr a repolarizáció befejeződése után olyan gyorsan deaktiválódik, hogy nem játszik szerepet a frekvenciafokozódás okozta API-rövidülésben. A lassú komponens (IKs) azonban a repolarizáció befejeződése után csak viszonylag lassan deaktiválódik (300–00 ms), és feltehetően fontos szerepet játszik a frekvenciafokozódás kapcsán létrejövő „adaptív” API-rövidülésben. Ha egy gyógyszer szelektíven az IKr áramot gátolja (sotalol, ibutilid, dofetilid), akkor magas szívfrekvenciánál az IKs repolarizációt rövidítő, kumulatív hatása érvényesül, amely ellensúlyozza az IKr- gátlásból fakadó API-megnyúlást, azaz tachycardia idején ERP-meghosszabbodás nem jön létre. Alacsony szívfrekvencia, hosszabb diastole esetén azonban az IKs teljesen deaktiválódik és API-prolongációt ellensúlyozó szerepe már nem érvényesül, így az IKr-gátló hatás egyre fokozódó repolarizáció-megnyúlást eredményez. Ez a hipotézis felvetette annak lehetőségét, hogy szelektív IKs-gátlás révén a reverse rate-dependencia klinikailag kedvezőtlen jelensége elkerülhető volna, és ilyen módon előnyösebb tulajdonságú III. antiarrhythmiás osztályhatás lenne elérhető (46). Ezt a feltételezést azonban sem az experimentális, sem a klinikai vizsgálatok nem erősítették meg (45, 105, 115). Az IKs gátlása ugyanis normális szimpatikus tónus fennállásakor egyrészt nem vált ki számottevő repolarizáció-megnyúlást (45, 105, 115), másrészt [az LQT1-szindrómához hasonlóan (107)] a repolarizációs rezerv beszűkítéséhez vezet és fokozhatja a proarrhythmia-kockázatot is.