Az ioncserélő folyadékkromatográfia az egyik legrégebben használt elválasztástechnikai módszer. Kezdetei már Arisztotelésznél is megtalálhatók, (cit. Helfferich, F. G.: Ionenaustauscher, Verlag Chemie, Weinheim, 1959), és a 17. század elején Bacon részletesebben leírja a tengervíz sómentesítését, ill. az ivóvizek tisztítását különböző „földeken”. Az ioncserét a 19. század közepén kezdték tudatosan alkalmazni. Két angol talajkémikus Thompson (1850) és Way (1852) anélkül, hogy gyakorlati jelentőségét felismerték volna a kationok adszorpcióját tapasztalták agyagrétegeken. Az ioncsere jelenségét tudományos alapossággal Eichhorn (1858) figyelte meg, majd Boedecker (1859) írta le az egyensúlyi folyamatok első empirikus egyenletét. Harms (1896) szabadalmaztatta az ez idő tájt még kizárólag szervetlen összetételű, természetes ioncserélők alkalmazását a cukorgyártásban. Harms és Rümpler (1903) készítettek először szervetlen-szintetikus ioncserélőket, majd Gans (1905) alumínium-szilikátok alkálifémsóit vízlágyításra használta. A szervetlen ioncserélők (pl. oxidok, polimer savak, foszfátok, molibdátok, volframátok ón, tórium, titán, cirkónium stb. sói) egyre szélesebb körű ipari felhasználást nyertek. A biokémia és biológia, különösen a fehérjekémia területén Fischer és Hoffmeister (1910–20), majd Kuhn, Lederer és Winterstein (1932–35) sikerrel alkalmazták a módszert. A polimerkémia rohamos fejlődése, elsősorban a szulfo-metilezett és amino-metilezett fenol-formaldehid, valamint a polisztirol-divinilbenzol kopolimer műgyanták előállítása jelentős mértékben hozzájárult az ioncserélő folyadékkromatográfia alkalmazásához. Adams és Holms 1935-ben (porított bakelit hanglemezből!) kationcserélő fenol polimer műgyantatöltetet alkalmaztak. Moore és Stein (1945) munkássága nyomán a természetes aminosavak elválasztása és mérése az ioncserélő és biokromatográfia egyik mérföldkövének tekinthető. Napjainkra az ioncserélő töltetek száma és minősége szinte áttekinthetetlen és igen nagy választékot kínál a bioanalitikai feladatok megoldására.