MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
4.5.2.1. A célzott vegyületkönyvtárak tervezési szempontjai
Az 1990-es évek közepére a vezérmolekula-keresésben általánosan elterjedt a HTS alkalmazása (lásd 4.2. fejezet). Ezzel párhuzamosan fejlődtek ki a kombinatorikus kémiai eljárások, amelyekkel rövid idő alatt nagyszámú, változatos szerkezetű molekulát lehetett előállítani. Erről a tudományterületről az első magyar nyelvű összefoglaló éppen az ezredfordulón jelent meg (Bata és mtsa, 2000).
A kombinatorikus eljárásokban a szintézishez használt reagenseket kémiai viselkedésük alapján csoportokba (building blocks) rendezik (pl. aldehidek, aminok, stb.), majd a csoport egyes elemeit úgy reagáltatják (kombinálják) egymással, hogy a szintézis végén az összes lehetséges terméket (kombinációt) megkapják. Az így szintetizált vegyületkönyvtárakat többféle szempont alapján lehet csoportosítani. Kombinatorikus vegyületkönyvtárakat kezdetben csak szilárd hordozón készítettek, majd a kapott vegyületeket keverékként vagy önálló molekulaként vizsgálták a biokémiai teszteken. Ez óriási lendületet adott a szilárd hordozókon kidolgozott új kémiai eljárásoknak. Az ezzel párhuzamosan kifejlesztett kémiai robotok segítségével már nemcsak szilárd hordozós, hanem oldatfázisú párhuzamos eljárással is nagyszámú egyedi molekulát voltak képesek szintetizálni. Az ilyen eljárásokkal készült egyedi molekulák alkotják ma a piacon eladásra kínált és a gyógyszerkutatáshoz felhasznált vegyületkönyvtárak java részét.
Bár a gyógyszergyárak saját vegyületkönyvtárainak nagyságáról és összetételéről természetesen nincsenek pontos információink, minden évben megjelenik egy összeállítás, mely az összes publikált vegyületkönyvtárat bemutatja (Dolle és mtsai, 2009). Ennek alapján azt mondhatjuk, hogy a közzétett vegyületkönyvtárak száma 1992-től kezdődően 10 éven át folyamatosan nőtt, majd elért egy maximumot, attól kezdve évi 400 és 500 között mozog. A 4.5.1. ábrán az oszlopok alsó része a biológiai adattal rendelkező (Adatsor1), a felső része a biológiai adat nélküli vegyületkönyvtárakat mutatja (Adatsor2). A biológiai adattal publikált vegyületkönyvtárakat méltán nevezhetjük célzott vegyületkönyvtáraknak, hiszen ezek szintézise egy pontosan meghatározott biokémiai célpontra (enzimre, receptorra) irányul.
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_1600/#m1334kgyke_1600 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1600/#m1334kgyke_1600)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_1600/#m1334kgyke_1600)
4.5.1. ábra. 1992 és 2008 között publikált vegyületkönyvtárak
Forrás: saját szerkesztés
A biológiai adatok nélkül leírt vegyületkönyvtárakról nem lehet mindig egyértelműen megállapítani, hogy célzottan állították-e elő őket vagy sem. Bizonyos esetekben erre lehetőség kínálkozik a létrehozott vegyületkönyvtár méretének (hány darab molekulát szintetizálnak egyszerre) és az előállított anyagmennyiségnek (ez néhány μg-tól akár 50 mg-ig is terjedhet) alapján. A célzott vegyületkönyvtárak általában kisebb méretűek (kevesebb mint 1000 molekulát tartalmaznak) és akkora anyagmennyiséget jelentenek (10–50 mg), hogy az előállított vegyületek a primer tesztekre elegendőek legyenek. Amennyiben egy vegyületről bebizonyosodnak előnyös tulajdonságai, annak ismételt előállítása már hagyományos kémiai módszerekkel történik.
Összefoglalva: a célzott vegyületkönyvtárak tervezésénél az alábbi szempontokat kell figyelembe venni:
-
Előállított anyagmennyiség: hány teszten akarjuk vizsgálni? (μg-tól több mg-ig)
-
Előállított molekulák típusa: kismolekulák vagy biomolekulák között keresünk-e vezérmolekulát?
-
Szintézismódszer: szilárd hordozón vagy oldatfázisban szintetizálunk-e?
-
Vegyületkönyvtár mérete: hány darab molekulára van szükségünk? (kombinatorikus vagy párhuzamos stratégia)
-
Előállított molekulák vizsgálata: keverékben vagy egyenként?
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
