Ahogy korábban említettük, a kombinatorikus kémia kialakulása nagymértékben elősegítette a kismolekulák szilárd hordozón történő új szintéziseinek kidolgozását. Ezért nem meglepő, hogy a 90-es évek végén publikált vegyületkönyvtárak (4.5.2. ábra) 70–80%-a készült ezzel a technikával.

 

Kémiai szintézisre 1-2% divinilbenzolt mint keresztkapcsoló ágenst tartalmazó polisztirol gyöngyöket (PS-DVB gyantát) elsőként Merrifield alkalmazott 1963-ban: a felfedezéséért 1984-ben kémiai Nobel-díjjal jutalmazták. Az általa használt gyantát, melynek kapcsolóeleme klórmetil-csoport, Merrifield-gyantának nevezik.

 

 

Manapság a klórmetil-csoportot számtalan egyéb kapcsolóelemmel módosították attól függően, milyen típusú kiindulási anyagot kívánnak a hordozóra kötni. Az egyszerűbb ábrák miatt a szilárd hordozónak csak azt a funkciós csoportját szokták felrajzolni, ahová kötődik a molekula a szintézis során (4.5.3. ábra).

 

 

A szilárd hordozók lehetnek polisztirol (PS), polisztirol-polietilénglikol (PS-PEG) és más polimerizált vázas vegyületek (pl. poliakrilsav), melyeket általánosságban a

A könyv keretei nem engedik meg e tulajdonságok hosszas elemzését, de a célzott vegyületkönyvtárak előállításának szempontjából az egyik legnagyobb jelentőségű a Chiron kutatói által kifejlesztett makrokorona (Synphase Crowns) hordozó: ezen a nagykapacitású polimer gyöngyön (ill. az ebből összerakott különböző méretű „lámpácskákon” (lanterns)) akár 75 μM (20–25 mg) vegyület is előállítható egyszerre (4.5.5. ábra).

 

A szilárd hordozós szintézisek egyik hátrányaként szokták felhozni, hogy a gyantáról történő lehasításkor ott marad a molekulán az a funkciós csoport, amelyen keresztül a gyantához volt kapcsolva a molekula (ezzel növelve a polaritást és csökkentve a felszívódást). Így például az egyik első szilárd hordozós kismolekula szintézisénél éterkötéssel kapcsolták a kiindulási hidroxi-aminobenzofenonokat a gyantára, majd egy ötlépéses szintézissel alakították ki a benzodiazepin-gyűrűt (Ellman és mtsai, 1992). A terméket egy trifluorecetsavas eleggyel hasították le a gyantáról és az így kapott 1,4-benzodiazepinek értelemszerűen tartalmazták a fenolos hidroxicsoportot (4.5.6. ábra).

 

Ezt a hiányosságot a szerves kémikusok igyekeztek gyorsan orvosolni, hiszen igen hamar születtek olyan megoldások, ahol a gyantáról történő lehasítást azonnal egy gyűrűzáródás követett, így már nem volt fellelhető az a csoport, mely a szilárd hordozóhoz kapcsolta a molekulát. Erre az egyik első példa a hidantoinok szilárd fázisú szintézise: ugyanahhoz a termékhez másféle gyanta, különböző kiindulási anyagok és reagensek felhasználásával is el lehet jutni. (4.5.7. ábra). Az első kutatócsoport p-alkoxibenzil-alkohol linkert tartalmazó uún. Wang-gyantához (Wang, 1973) kötött védett aminosavakat, majd a védőcsoport eltávolítása után izocianátokkal reagáltatta a molekulát. A savas lehasítás után a termék egy intramolekuláris ciklizáció után azonnal a hidantoint szolgáltatta (DeWitt és mtsai, 1993). A másik kutatócsoport hidroximetil-gyantát látott el egy nitrofenoxikarbonil-kapcsolóágenssel. A nitrofenoxi-csoport könnyen lecserélhető volt szabad aminosavakra, a kapott vegyületeket további aminokkal reagáltatták, majd trietil-amint tartalmazó metanollal végezték el a hasítást. Ez, valamint az utolsó lépésként spontán bekövetkező gyűrűkialakulás bázikus körülmények között ment végbe (Dressman és mtsai, 1996).

 

 

Az igazi „nyom nélküli” (traceless) szilárd fázisú szintézisre sem kellett sokat várni. 1997-ben egy új szilikontartalmú kapcsolóelemről számoltak be, melynek segítségével a benzodiazepinek szintézisét elegánsan meg lehetett oldani (Woolard és mtsai, 1997). Az utolsó lépésben tetrabutil-ammónium-fluoriddal hasították le a terméket, azaz egy aromás szén-kén kötést hasítottak redukcióval (4.5.8. ábra).

 

 

Az ezredforduló környékén a szakirodalomban megjelent egy olyan új megközelítés, mely a szilárd fázisú és az oldatfázisú szintetikus módszerek között helyezkedett el. Az eljárást a megkülönböztető folyadékfázisú szintézis névvel jelölték. A szintézis olyan oldható polimeren történt, mely keresztkapcsoló komponensként nem tartalmazott divinilbenzolt (NCPS = non-cross-linked PS). Az eljárás itt is két lépéssel hosszabb (felkötés és lehasítás), viszont maga a reakció nem a felduzzadt polimer szemcséken, hanem az oldószerben tökéletesen oldódó hordozón megy végbe. Az egyik figyelemre méltó példában a szerzők 10 lépéses szintézisben, közel 30%-os hozammal állítottak elő prosztaglandin-származékokat (Chen és mtsa, 1997, 1998, 4.5.9. ábra).

 

 

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy gyakorlatilag nincs olyan heterociklusos vegyületcsalád, amelynek valamilyen szilárd hordozós szintézisét az elmúlt 20 év alatt ne valósították volna meg.