Houghten 1985-ben ismertette „teazacskó” módszerét: eszerint előre megjelölt porózus polipropilén zacskókba gyantához kötött védett aminosavakat helyezett (egy zacskóba egyfajta aminosavat). Ezután a zacskókat az aminosav-szintézis szokványos körülményeinek tette ki: egy nagyobb edénybe helyezve őket mindegyikről eltávolította a védőcsoportokat, mosta és semlegesítette a gyantát. Ezután a zacskókat egyenként áthelyezte olyan edényekbe, amelyekben különböző védett aminosavak oldata volt (tetszés szerint több zacskó is mehetett egy lombikba). Az egyórás reakció után a zacskókat kiemelte az oldatokból és újra elvégezte egyszerre a közös lépéseket (védőcsoport-eltávolítás, mosás, semlegesítés). Az immár dipeptideket tartalmazó zacskókat tetszés szerint további aminosavakkal reagáltatta. A rendszer lényeges eleme, hogy pontosan feljegyezzék a zacskóba helyezett, valamint a szintézis során felhasznált aminosavakat (ez adja meg a gyantán szintetizált peptid aminosav-sorrendjét). A Houghten által szintetizált vegyületkönyvtár tekinthető a célzott vegyületkönyvtárak első példájának, hiszen 248 tridekapeptidet készített az influenzát okozó hemagglutinin protein (HA) antigén–antitest interakciójának tanulmányozásához úgy, hogy a protein 13 aminosavból álló peptidlánc-szakaszának aminosavait kombinálta egymással (Houghten, 1985).

Újszerű megoldást jelentett a Furka Árpád és munkatársai által kidolgozott osztásos-keveréses (split-and-mix) peptidszintézis. A módszer lényege, hogy a gyantához kötött különféle aminosavakból azonos mennyiséget kevernek össze (pl. mindegyikből 100 mg-ot), közös edényben elvégzik a védőcsoport lehasításával kapcsolatos műveleteket (védőcsoport-eltávolítás, mosás, semlegesítés), majd egyenlő mennyiségben szétosztják annyifelé, ahány aminosavat a következő lépéshez fel akarnak használni és külön edényekben elvégzik a kapcsolást. Az így kapott dipeptidekből azonos mennyiségeket újra összekevernek és a szintézis tetszés szerint folytatható (Furka és mtsai, 1991). Könnyen belátható, hogy az eredmény azonos lesz a teazacskós módszerrel kapottal. A két módszer között az a lényeges különbség, hogy míg Houghten a zacskó alkalmazásával egyedi vegyületeket állított elő (1 „teazacskóban” 1 vegyület), addig Furkáék eljárásánál a vegyületek egyenlő arányú keverékben keletkeznek. Elmondhatjuk, hogy ez a megközelítés volt az alapja a kombinatorikus kémia robbanásszerű elterjedésének a gyógyszerkémiában.

A szilárd fázisú kombinatorikus és az oldatfázisú párhuzamos szintézis közti különbséget a következőképpen illusztrálhatjuk: egy 3 milliós tagszámú vegyületkönyvtár oldatfázisú párhuzamos szintéziséhez legalább 3 millió reakcióra lenne szükség (ha egylépéses a reakció). Ezzel szemben osztásos-keveréses szilárd fázisú technikával 20 aminosav felhasználásával, 6 reakciólépésben, mindössze 120 reakcióval előállíthatunk egy 3,2 millió tagú pentapeptid-tárat, igaz, „csak” keverékként. A számítást az alábbiak alapján végezhetjük el:

 

A gyógyszeripari gyakorlat szempontjából érdemes a két megközelítést egy kisebb vegyületkönyvtárnál összehasonlítani: állítsunk elő egy 27 tagú, 3-féle aminosavat tartalmazó tripeptidet szilárd hordozón osztásos-keveréses technikával, valamint párhuzamos oldatfázisú szintézissel. Az első esetben a gyantához történő felkötéssel és a lehasítással együtt 12 reakcióra van szükségünk, a második esetben 36 reakciót kell elvégeznünk (4.5.12. ábra).

Természetesen nemcsak peptideket, hanem kismolekulákat is elő lehet állítani osztásos-keveréses technikával szilárd hordozón. A kombinatorikus kémia létrejötte éppen a kismolekulák szilárd hordozón történő szintézisének adott hatalmas lendületet. Az egyik első hazai példában dihidropirimidin-vegyületkönyvtár szilárd fázisú, osztásos-keveréses szintézisét mutatjuk be (Bata és mtsai, 1999). A Biginelli-reakció első lépésében Wang-típusú gyantához kapcsoltak karbamido-alkánsavakat, majd aromás aldehiddel létrehoztak egy Schiff-bázist. Ezt reagáltatva acetecetsav-etilészterrel kialakult a dihidropirimidin-gyűrű. A terméket trifluorecetsavval távolították el a gyantáról, a reakciók lefutását IR-spektroszkópiásan kitűnően lehetett követni (4.5.13. ábra).

A Merck kutatói osztásos-keveréses technikával szilárd hordozón egy 128 000 tagú indol-vegyületkönyvtárat készítettek (Willoughby és mtsai, 2002). A Fischer-féle indolszintézist szulfonamid-gyantán végezték. Első lépésben 20 különböző ketosavat (X építőelem) kapcsoltak a hordozóhoz a szokásos amidképzési technikával (DIC, DMAP). Ezek mindegyikéből félreraktak egy adagot a dekonvolúciós eljáráshoz, majd a többit összekeverték, 20 egyenlő részre osztották és 20 különböző arilhidrazin (Y építőelem) mindegyikével reagáltatták cink-klorid jelenlétében, ecetsavban. Az indolgyűrű képződése után újra félreraktak mindegyik mintából, majd egyenlő arányban összekeverték a polimer gyöngyöket (amely keverék most már 400 vegyületet tartalmazott). Ezt 80 egyenlő részre osztották és Mitsunobu-reakcióban pentafluor-benzilalkohollal alkilezték (Ph3P, DEAD), ily módon aktiválva a szulfonamidokat. A termékeket ezután kétféleképpen hasították le a gyantáról: egyrészt 80 különféle aminnal (Z építőelem) reagáltatva amid-vegyületkönyvtárakat kaptak, másrészt a megismételt eljárással kapott amidokat in situ borán-dimetilszulfid komplex segítségével aminná alakították, így állítva elő újabb 80, egyenként 400 amint tartalmazó vegyületkönyvtárat. Az egész eljárást másféle ketosavval (20), arilhidrazinnal (20) és aminnal (20) megismételve a kutatók 320 csoportban összesen 128 000 indolt állítottak elő, a csoportok egyenként 400 vegyületet tartalmaztak (4.5.16. ábra).