A ligandumalapú módszerek szűrési kritériumait aktív (és esetenként inaktív) molekulákra épülő modellek alapján állítjuk fel, amelyek a hasonlósági elvre épülnek (similarity principle: hasonló szerkezet – hasonló hatás). A hasonlósági elv adja a szerkezet-hatás összefüggések (SAR) felállításának elvi alapját is. A molekulák közötti hasonlóság megállapítása azonban sok esetben nem triviális feladat. Egy vegyész számára két molekula hasonlósága sokszor szembetűnő, azonban ez a fajta intuíció matematikai összefüggésekkel nehezen írható le. Mivel az emberi intuíció (mint szűrési eljárás) idő- és erőforrásigénye meglehetősen nagy, ezért nem alkalmazható több millió vegyületen, és legfeljebb a virtuális szűrési kaszkád egyik utolsó lépéseként építhető be.

 

 

A hasonlóság elve alapján az ún. szomszéd viselkedés (neighbourhood behaviour) (Patterson és mtsai, 1996) azt feltételezi, hogy a deszkriptortérben egymáshoz közeli (szomszédos) molekuláknak az aktivitása is hasonló lesz. A hasonlóság elve mellett azonban a szomszéd viselkedés elve sem mindig teljesül. Ennek oka lehet például az, hogy a molekulaleíróink közül hiányzik néhány, a hatás szempontjából lényeges deszkriptor (dimenzió). A másik nagyon gyakori ok az, hogy ezek a leírók a célmakromolekula szerkezetéről nem hordoznak információt. Egy lényegtelennek tűnő módosítás a ligandum szerkezetében (pl. egy metilcsoport etilre cserélése) nem befolyásolja lényegesen a kiindulási molekulához képesti hasonlóságot, azonban ez a kis változtatás a kötőhelyen könnyen ütközéshez, és így az aktivitás drámai csökkenéséhez vezethet. Ezen oknál fogva, az aktivitástérképek gyakran inkább egy szabdalt hegyvidékre emlékeztetnek (4.6.1. ábra B). A helyzetet tovább nehezíti, hogy a gyógyszerkutatás számára igazán értékes kémiai kiindulópontoknak a referenciaanyagokhoz hasonló hatást, de azoktól jelentősen eltérő szerkezetet kell mutatniuk a szabadalmaztathatóság biztosításának céljából. Ez első hallásra ellentmondásosnak tűnhet a hasonlóság elvével, szerencsére azonban mégis lehetséges. Arról van szó ugyanis, hogy két különböző térben mozgunk: a szerkezeti deszkriptorok által kifeszített térben el kell távolodnunk a referenciamolekulától, miközben a farmakofór deszkriptorok terében közel kell maradnunk azokhoz. Másképp fogalmazva, szerkezetileg minél messzebbre kell ugranunk a kiindulási molekulától úgy, hogy közben megőrizzük a biológiai hatást. Ezt a gyógyszerkutatásban alapszerkezet-váltásnak (scaffold hopping) nevezik (lásd 4.4. fejezet). A feladat így sem egyszerű, mivel a szerkezeti és a farmakofór deszkriptorok hasonlóak. A leglényegesebb különbség azonban az, hogy egy farmakofór tulajdonságnak több szerkezeti elem is megfelelhet. A hasonló farmakofór tulajdonságot hordozó, de eltérő szerkezetű csoportokat bioizosztereknek nevezzük. Így tehát például egy karboxilcsoportot egy bioizoszter tetrazolcsoportra cserélve alapszerkezet-váltást hajthatunk végre.