A gráfok illesztése – hacsak nem közeli analógokról van szó – nem triviális feladat. Az egyszerűbb eset az, amikor kizárólag a tökéletes illeszkedést fogadjuk el. Ez a gráfegyezés (graph matching) esete. Amennyiben azt vizsgáljuk, hogy egy alszerkezet megtalálható-e egy másik ún. szuperszerkezetben (substructure search), akkor algráfegyezésről (subgraph matching) beszélünk. A gráfok egyezésének vizsgálatára (gráf izomorfizmus teszt) az egyik legszélesebb körben elterjedt szisztematikus módszer az ún. Ullmann-algoritmus (Ullmann, 1976). Ez a megoldás viszonylag számításigényes, szerencsére azonban a gyakorlatban csak ritkán kell elvégeznünk. Az egyezést ugyanis a két molekula molekuláris ujjlenyomatának vizsgálatával sok esetben előre ki tudjuk zárni, mivel ezek gráfegyezéskor azonosak. Az algráfegyezés feltétele pedig, hogy az alszerkezet ujjlenyomatának összes 1-est tartalmazó binje a szuperszerkezet ujjlenyomatában is 1-est tartalmazzon. Ha ez nem teljesül, akkor az azt jelenti, hogy az alszerkezetben van olyan fragmens, ami a szuperszerkezetből hiányzik. A molekulák közötti szerkezeti hasonlóság jellemzésére alkalmas lehet a legnagyobb közös alszerkezetük (maximum common substructure) meghatározása is.

Bonyolultabb feladat, amikor a gráfok vagy algráfok tökéletes egyezése nem feltétel, hanem a tökéleteshez legközelebbi illesztést keressük. Ilyenkor ugyanis a lehetséges illesztések száma sokkal nagyobb, és ezek között a globálisan legjobbat kell megtalálnunk. Ebben az esetben segítségünkre lehetnek az atomközpontú topológiai deszkriptorok, amelyek egy atomról és annak környezetéről tárolnak információt. Azok az atomok, amelyek hasonló atomközpontú topológiai deszkriptorokkal rendelkeznek, jó kiindulópontok lehetnek az illesztésekhez. A Feature Tree redukált gráf topológiai leíró esetében például a hasonló farmakofór tulajdonságú atomokat/atomcsoportokat illesztjük egymásra, és ebből hozunk létre egy ún. szupergráfszerű új reprezentációt (MTree) (Hessler és mtsai, 2005). Ugyancsak idesorolható az MFTA (molecular field topology analysis) módszer (Palyulin és mtsai, 2000), amelynél a molekulák gráfjainak illesztése atomközpontú leírók segítségével történik. Itt az összes referenciamolekula illesztésével hozzuk létre a szupergráfot, amelynek algráfjaival minden referenciamolekula teljes szerkezete leírható.

A 3D illesztések már nem molekulagráfok, hanem a molekulák térbeli szerkezeteinek (konformereinek) illesztését jelentik. Alapvetően kétféle megközelítés létezik: vagy az előre generált sok konformert próbáljuk mereven (a molekula torziós szögeit fixen tartva) illeszteni, vagy egy konformert illesztünk flexibilisen.

Az egyik széles körben elterjedt 3D illesztőprogram, a FlexS (SeeSAR) (Lemmen és mtsai, 1998) két molekula illesztésénél az egyiket merevnek tekinti, a másikat flexibilisen kezeli, miközben kétféle illesztési algoritmust használ. Amennyiben a molekulákban vannak jól azonosítható kölcsönhatási/farmakofór pontok, akkor ilyen pontok triplettjeit illeszti egymásra. Amennyiben ez nem lehetséges, akkor az ún. RigFit (Lemmen és mtsai, 1998) eljárással molekulamezőket illeszt. A GASP (Jones és mtsai, 1995) program mindkét illesztendő molekulát flexibilisen kezeli. A ROCS (Rush és mtsai, 2005) a molekulákat az alakjuk szerint, a molekuláris térfogat Gauss-féle reprezentációját használva illeszti. A CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) (Cramer és mtsai, 1988) módszer molekuláris mező típusú deszkriptorokra épül, és szintén igényli a ligandumok illesztését. Míg az MFTA módszer a topológiai térben illeszti a molekulákat, addig a CoMFA-nál ez a 3D-os térben történik.

A 3D farmakofór modellek építése is megkívánja a ligandumok térbeli illesztését. Miután a molekulák egyes részeit besoroltuk a megfelelő farmakofór osztályokba (vagyis előállítottuk a molekula leíróit), ezeket megpróbáljuk térben fedésbe hozni. Minél kevesebb farmakofór tulajdonságegyezést követelünk meg, annál több illesztés lehetséges. Általában 3, 4 vagy 5 pontos farmakofórmodellt építünk, amelyek elég specifikusak az adott célmakromolekulára, de nem túl specifikusak a referencialigandumok szerkezeti körére. Amennyiben rendelkezünk valamilyen előzetes információval a farmakofórral kapcsolatban, akkor egyes farmakofór tulajdonságokat megkövetelhetünk, de akár ki is zárhatunk a modellből. Ez csökkentheti a lehetséges farmakofórmodellek számát, és így gyorsíthatja a számítást. A különböző farmakofórmodell-építő programok illesztő algoritmusa általában a Marshall által leírt eljáráson alapszik (Mayer es mtsai, 1987). Három farmakofór tulajdonságot (F1, F2, F3) és három referenciamolekulát (M1, M2, M3) alapul véve, az egyes molekulák esetében ábrázolhatjuk a tulajdonságok lehetséges egymáshoz képesti távolságát (4.6.2. ábra). A lehetséges ún. farmakofórjelölt- (candidate pharmacophore) modellekhez tartozó tulajdonságtávolságokat az átfedő részek jelölik ki. Mivel a 3D farmakofór-ujjlenyomatok rögzítik a tulajdonságokat és a hozzájuk tartozó lehetséges távolságokat, ezért a farmakofórjelölt-modellek elkészítéséhez ezen ujjlenyomatok is felhasználhatók.

Az illesztést követően általában számos farmakofórjelölt-modellhez jutunk, amelyek közül sok nagyon hasonlít egymásra, ezért érdemes ezeket osztályokba sorolni (clustering), és az egyes osztályokból 1-1 reprezentáns modellt választani. A megmaradó modellek közül általában a molekulák illeszkedésének jósága és vizuális vizsgálatuk (előzetes elvárásaink) alapján választjuk ki a legjobb modell(eke)t. Az így kiválasztott farmakofórmodell(eke)t összetett deszkriptor(ok)nak tekintjük, ami(ke)t különböző farmakofór tulajdonságleírók építenek fel.

A farmakofórmodell építéséhez használt referenciamolekulákkal kapcsolatban érdemes megjegyeznünk, hogy minél merevebb molekulákat használunk, annál nagyobb az esélye annak, hogy a konformációanalízisnél nem vétünk nagy hibát, és a kötőkonformációhoz közeli állapotra építjük a modellt. A tiltott zónákra, a kötőkonformációra és a valóban farmakofór jellegű (biológiai aktivitást meghatározó) kölcsönhatásokra vonatkozó információk származhatnak a célpont makromolekula és a referenciamolekulá(k) kristályszerkezete(i)ből is, ebben az esetben azonban már (makromolekula) szerkezeti információkat is felhasználunk.