Miután a szűrendő adatbázist előkészítettük, felépítettük és validáltuk a virtuális szűrőt, következhet maga a VS. Ahogy azt igyekeztünk bemutatni, a VS-re számos módszer áll rendelkezésünkre, amelyek közül egy adott probléma megoldására több is sikeres lehet. Ezek a módszerek egymásnak nem versenytársai, hanem kiegészítői. Ennek megfelelően, az egyedi módszerekből általában egy virtuális szűrőrendszert építünk fel, amely különböző számításigényű és pontosságú szűrők hierarchikus rendszereként képzelhető el. A rendelkezésre álló információkat a szűrőrendszer különböző lépéseiben használjuk fel. A lépések sorrendjét alapvetően számítógépes kapacitási igényük és diszkrimináló képességük alapján határozzuk meg. A szűrés első lépéseiben általában nagyon egyszerű, könnyen számítható módszereket használunk, ilyenek lehetnek például az MW, HBA, HBD, logP, logD deszkriptoralapú szűrők. A ligandumalapú szűrések az esetek többségében sokkal gyorsabbak, mint a komplexebb számításokat igénylő szerkezetalapú módszerek. A hatékonyság növelése érdekében ligandumalapú módszereket előszűrőként még akkor is érdemes lehet alkalmazni, hogyha a makromolekula kísérletesen meghatározott szerkezete rendelkezésre áll. A VS során tehát a megfelelően előkészített, szűrendő adatbázis molekuláin elvégezzük az egyes szűrési lépéseket, majd az ezt követő osztályokba rendezés, vagy rangsorolás eredményeképpen előállítjuk a virtuális találatok listáját.