MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
4.7.2. Az integrált kiindulópont-keresés stratégiája
A fent bemutatott technikai változások a kiindulópont-keresési stratégia megváltozását vonták maguk után (Busby és mtsai, 2020). Korábban a HTS volt az egyetlen, a realisztikusan rendelkezésre álló kémiai teret valós méréssel szűrni képes módszer. A döntés általában arra korlátozódott, hogy az adott projektben indokolt-e a HTS erőforrás-ráfordítását igénybe venni. A kiindulópont-keresés általában szűrési kampányt tartalmazott, amelyet a találatok feldolgozása, majd a vezérmolekula felé tett továbblépés követett (4.7.1. ábra A). Ilyen stratégia esetén a szűrési módszer jósága és hatásossága nagymértékben meghatározta a kiindulópont-keresés sikerének esélyét, egyéb módszerek ezt a kockázatot nem tudták mérsékelni.
Az integrált kiindulópont-keresés, amely az elmúlt évtizedben jelent meg, ezzel szemben azt jelenti, hogy több szűrési módszert felhasználva – párhuzamosan vagy egymást követően – egymás eredményeit kiegészítve, akár egymás eredményességét befolyásolva valósítják meg a kiindulópont-keresési kampányokat (Holenz és mtsa, 2019; 4.7.1. ábra B).
Kezdetben a virtuális szűrés, majd a fragmensszűrés megjelenésével terjedt el több párhuzamos kampány egymástól független megvalósítása, ahol a találatok egyesítése vezethetett kémiai szempontból változatosabb vagy jobban meghatározható találatlistákhoz (Polgár és mtsa, 2011). A szűrési módszerek bővülésével idővel tovább bővült a választható megoldások száma (Ashraf és mtsai, 2024), újszerű célpontok esetén így akár több, eltérő kiolvasást alkalmazó HTS-kampány párhuzamos megvalósítása sem ritkaság (Lanne és mtsai, 2023).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_2082/#m1334kgyke_2082 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2082/#m1334kgyke_2082)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2082/#m1334kgyke_2082)
4.7.1. ábra. Hagyományos (A) és integrált (B–C) kiindulópont-keresés
Forrás: saját szerkesztés
Az integrált kiindulópont-keresés leghatékonyabb, de egyben legnagyobb idő- és erőforrás-igényű módja az, amikor az egyes módszerekkel végrehajtott szűrések eredményeit felhasználják a következő szűrési kampányok értékeléséhez vagy akár megtervezéshez (4.7.1. ábra C, Numao és mtsai, 2022).
Az integrált kiindulópont-keresés tárgyalásakor lényeges megjegyezni, hogy a szűrési módszerek kombinálása nemcsak a módszerek eltérő érzékenysége révén növeli a kiindulópont-keresés sikerét, de egyben egymás erősítésével is (Leverdige és mtsai, 2018). Így míg a keverékben történő vagy irreverzíbilis reakción alapuló azonosítási technikák (DEL, ASMS vagy DSF) a kötődés kimutatásával, különösen újszerű célpontok esetében, a kutatás korai szakaszában nagyon fontos információt szolgáltatnak, az egyedi találatok kötődési affinitásának meghatározására nem igazán használhatóak. Ezek a módszerek azonban a kiindulópontokon kívül farmakológiai eszközént hasznosítható ligandumok azonosításával egyéb szűrési módszerek megvalósítását is lehetővé tehetik. Egy újszerű célponttal kötődő ligandum azonosítása például leszorításos kötődési módszerrel végrehajtható HTS-kampányt tehet lehetővé.
Hasonlóan, noha a fragmensszűrés a kötődésről esetenként pótolhatatlan, gyakran kvalitatív információt szolgáltat, a fragmenstalálatok továbbfejlesztése önmagában igen nagy kihívást jelent (Dragovich és mtsai, 2022). A fragmenstalálatok és a velük szerzett információ a kölcsönhatás jellegéről azonban ettől függetlenül egyéb szűrési kampányok találatainak elemzésekor vagy azok korai optimalizálásakor is hasznosnak bizonyulhatnak.
Végül lényeges megjegyezni, hogy a számításos kémia ma már nélkülözhetetlen szinte bármely kísérletes szűrési módszer és megközelítés hatékony támogatásában. Az in silico módszerek a hagyományos virtuális szűrésen kívül diverz vagy éppen fókuszált alkönyvtárak összeállításában vagy a szűrési találatok környezetének felderítésében is pótolhatatlan eszköznek bizonyulnak. Az iteratív fókuszált szűrés stratégiája (iterative focused screening, IFS) egy diverz alkönyvtár szűrését követő, adaptívan összeállított alkönyvtár szűrések sorozata, amely HTS és virtuális szűrés kombinációjával képes jó hatékonysággal kiváltani a teljes könyvtárszűrést (Kutchukian és mtsai, 2017).
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
