A szélsőségesnek tekinthető pH-viszonyok (lásd hatóanyagok pKa értéke és logD–pH függvénye) a nagy felszívó felület és a gazdag vérellátás mellett még egy élettani tényező befolyásolja a felszívódást: a gyomor-bél traktus mozgása és az egyes szakaszokon való áthaladás időtartama, a tranzitidő. Az áthaladás sebessége eltérő a szilárd és folyékony halmazállapotú gyógyszerformákra. A tranzitidő igen változékony, ami önmagában változékonnyá teheti a felszívódást. Az ürítés gyakoribb üres, mint telt gyomor esetén. Embernél a szilárd vagy tabletta formában lenyelt gyógyszerforma átlagos tartózkodási idejét az egyes tápcsatornai szakaszban a 4.8.22. ábra már ismertette. Ugyanakkor az étkezés épp a tranzitidő változtatása révén képes befolyásolni a felszívódást. Ehhez adódik az élelmiszerek egyes komponenseivel lehetséges kölcsönhatás, amit ételinterakciónak nevezünk. Az ételinterakcióban a táplálékkal felvett lipidek a legfontosabb komponensek, ezek csökkenthetik a felszívódást egyes gyógyszereknél (pl. furoszemid, atenolol, takrin), és növelhetik másoknál (pl. fenofibrát). Szerepet játszhat a táplálkozás hatására reflektorikusan beinduló epetermelés, ami növelheti egyes zsíroldékony vegyületek felszívódását, és ismert a táplálékeredetű komplexáló fémionok felszívódáscsökkentő hatása is (pl. kalcium és tetraciklinek). Az emberben is igen változékony tranzitidő jelentős fajok közötti különbséget is mutat. A laboratóriumi állatok körében a folyadék gyomorból való ürülése gyorsabb patkányban és nyúlban (kb. 10–30 perc), mint kutyában és emberben (kb. 30–60 perc), míg a gyomor-bél rendszerre vonatkozó teljes tranzitidő kutyában a legrövidebb (6–8 óra).

A fentiek szerint a tápcsatornán keresztül a gyógyszerek elsődleges belépési kapuja a bélhámot felépítő enterocitaréteg, melyen keresztül a hatóanyagtranszport többféle mechanizmussal is megvalósulhat (4.8.24. ábra). Az egyes belépési kapuk transzportirányát az azokat felépítő sejtréteg két oldalának elnevezésével jelöljük. Így a bélhámsejtek lumináris oldala az apikális, míg a felszívódott hatóanyaghányadot a máj felé szállító mezenteriális kapilláris erek a bazolaterális oldalát jelentik. Ezek figyelembevételével a lehetséges transzportfolyamatok az enterocitákon keresztül (transzcelluláris úton) vagy a bélhámsejtek közötti pórusokon át (paracelluláris úton) a koncentrációgradiens irányában hajtott passzív diffúzióval, vagy a transzportermolekulák közreműködésével a gradiens ellenében is megvalósuló, segített diffúzióval, illetve aktív transzporttal történnek. Amennyiben az aktív transzporter a koncentrációgradienssel szemben az apikálisból a bazolaterális oldal felé hajtja a gyógyszermolekulát, influx-folyamatról beszélünk, míg az ellentétes, kiválasztási irányba hajtott folyamatot efflux-transzportnak nevezzük. Az enterociták jelentősebb felszívódást segítő transzporterei az oldott molekulát hordozó (SLC) transzporterek családjába tartozó OATP, PEPT és MCT1 transzporterek. Az OATP (Organic Anion Transzporter Proteins) szerves anionok (pl. sztatinok, zartánok, pravasztatin, gliburid, fexofenadin, digoxin, kortizol, metotrexát és enalapril), a PEPT (Peptide Transzporters) β-laktám antibiotikumok és aminosav szerkezeti elemmel rendelkező molekulák (pl. valaciklovir), az MCT1 monokarbonsavak (pl. szalicilsav, sztatinok, probenecid) felszívódását segítő influx-transzporterek. Az enterociták efflux-transzporterei közül a BCRP és a P-gp a legfontosabbak. Az enterociták transzportereit a magas lokális gyógyszerkoncentráció rendszerint könnyen telíti, az efflux-fehérjékkel való kölcsönhatás csökkentését célzó optimalizálás nem elsősorban a felszívódás növelésével, hanem az elimináció csökkentésével növeli az expozíciót. Alternatív felszívódási mechnizmust jelent az endocitózis, mellyel általában a nagyobb méretű lipofil molekulák membrántranszportja valósul meg. Ebben az esetben a vegyület a membránlipid kettős rétegéből leváló vezikulában szállítódik át az epitél membránon. A felszívódást befolyásolhatja továbbá, hogy az enterociták, nagyobb mennyiségben a patkóbél szakaszában, fázis I és fázis II gyógyszer-metabolizáló enzimekkel egyaránt rendelkeznek (a citokróm P450- (CyP450) tartalom 80%-a CYP3A4 izoenzim). Bár az enterociták CyP450-tartalma csak körülbelül tizede a májsejtekének, némely gyógyszer (pl. ciklosporin, nifedipin, midazolám, szakvinavir és verapamil) jelentős bélmetabolizmust mutat; a midazolam esetében ez összevethető a májmetabolizmussal. Az enterocitákban zajló metabolizmus a first-pass metabolizmus részének tekinthető. Az esetenként alacsony enzimtartalom ellenére is jelentős bél first-pass metabolizmusban szerepet játszat az efflux-transzporterek és a metabolizáló enzimek összehangolt működése, melynek során a transzporter csökkentheti az enzim telítettségét és növelheti annak hatékonyságát.

Az optimalizálandó tulajdonságok különféle in vitro, ex vivo és in vivo módszerekkel vizsgálhatók. Az oldékonyság és a stabilitás mesterséges intesztinális közegeket modellező oldatokban (SGF, SIF, illetve éhomi és étkezést modellező rendszerek: FaSSIF, FeSSIF) (4.8.1. fejezet), míg a mesterséges lipidmembránt felhasználó (PAMPA) permeabilitási modell a transzportereket nem tartalmazó sejtvonal (pl. MDCK) alkalmazásával vizsgálható (4.8.3.1. fejezet). A felszívódás egészét a humán vastagbél-karcinóma-eredetű sejtvonalak (HT-29, CaCo-2, CaCo-2/TC7) egyszeres sejtrétegein mutatott permeabilitás mérésével lehet modellezni. Utóbbiakon, csakúgy, mint a kimetszett bélszövetet alkalmazó mérésben (Ussing- vagy Franz-kamra), a kísérleti elrendezéstől függően, a felszívódás egyes elemei (pl. paracelluláris diffúzió, transzporterhatás) külön is vizsgálhatók. A preklinikai szakaszban a felszívódás hierarchikus végpontját az in vivo farmakokinetikai vizsgálat jelenti.

Az enterális gyógyszerek másik két csoportját a szublingvális/bukkális, illetve rektális készítmények alkotják. A száj gazdag vérellátása jó felszívódást és gyorsan kialakuló hatást biztosít mind a helyi, mind a szisztémás hatás eléréséhez, és lehetővé teszi a savérzékeny molekulák alkalmazását. Figyelembe véve, hogy a szájüregből felszívódó hatóanyaghányad közvetlenül a vena cava superiorba jut, ez az adagolási forma elkerüli a májat és így a first-pass hatást. A szublingvális adagolás főleg kis dózisú, gyorsan metabolizáló hatóanyagok (pl. nitroglicerin, tesztoszteron), a bukkális főleg helyi hatású gyógyszerek (pl. mebukain) alkalmazása esetén előnyös. A rektális adagolás is lehetővé teszi a máj megkerülését, ekkor a felszívódó hatóanyag közvetlenül a vena cava inferiorba kerül, de csak abban az esetben, ha a készítmény nem jut magasra. További előnye, hogy kisgyermekeknél és eszméletlen betegeknél is alkalmazható.

Az injekcióban alkalmazott gyógyszerek felszívódása a beadás helyétől függ. Az izomba (im – intramuszkuláris) és a hashártyába (ip – intraperitoneális) adott oldatokból a felszívódás gyors és teljes, illetve ezen adagolási formák plazmakoncentráció–idő görbéje csaknem azonos lefutású az intravénás (iv) adagolás mellett kapott görbével. A szuszpenziós, olajos gyógyszerformák természetesen lassítják az injektált hatóanyag felszívódását. A bőr szerényebb vérellátottsága miatt a bőr alá adott (sc – szubkután) injekció oldatos formuláció esetén is elnyújtottabb felszívódást eredményez (4.8.25. ábra).