Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.8.2.2. Megoszlás, (plazma)fehérje-kötődés, vér-agy gát

A szervezetbe juttatott hatóanyag-molekulák eloszlásának második szakaszát megoszlásnak (disztribúció) nevezzük. A gyógyszermolekulák a megoszlás folyamatain keresztül érik el a szervezet összes vízterét, a terápiás célpontot, az esetleges mellékhatások (off-target)/nem specifikus kötőhelyeket és esetenként a felhalmozódás helyét, továbbá az elimináció szerveit. A megoszlás, azaz a gyógyszermolekulák bejutása a szervezet különböző víztereibe általában reverzibilis, míg az elimináció szerveibe (pl. máj, vese) való felvétele, biotranszformációja és kiválasztása jellemzően irreverzibilis folyamat.

A megoszlás szintén szoros korrelációban van a gyógyszermolekula fizikai kémiai tulajdonságaival, illetve a szervezet élettani sajátosságaival. A szervezet farmakokinetikai értelemben vett megoszlási terét különböző méretű vízterek, felépítésükben és működésükben különböző szervek és szövetek alkotják, ami a gyógyszermolekulák fizikai kémiai tulajdonságainak függvényében más-más kölcsönhatást tesz lehetővé a szervezet különböző részeiben. A fiatal felnőtt emberi test teljes súlyának mintegy 60%-át teszi ki a teljes víztér, másképp kifejezve 0,6 l/testsúly-kg. Ez egy 80 kg-os ember esetében 48 l vízteret képvisel. Összehasonlításként néhány preklinikai állat teljes víztere közelítőleg ml-ben: egér

15, patkány

170, kutya

6000. A szervezetben az egyes releváns vízterek (farmakokinetikában használatos kifejezéssel: rekeszek) megoszlását a 4.8.26. ábra mutatja be.

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2263/#m1334kgyke_2263 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2263/#m1334kgyke_2263)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2263/#m1334kgyke_2263)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.8.26. ábra. Az emberi test fiziológiásan fontos vízterei (rekeszei)

Forrás: saját szerkesztés

A megoszlás alapvető tényezője a vérkeringés, illetve az egyes szerveket elérő percenkénti vérmennyiség, illetve vérnyomás (perfúziós ráta/nyomás). Az ember átlagos perfúziós nyomását az aorta és a jobb pitvar közötti nyomáskülönbség alapján adjuk meg: Pperfúzió = 93–2 = 91 Hgmm. A farmakokinetika ezzel szemben a szervezet ún. teljes perifériális ellenállása (TRP) révén adja meg az egyes szervekre eső értékeket, melyeket a perfúziós nyomás és a perctérfogat (5,5 l vér/perc) hányadosaként adnak meg. Ennek megfelelően a TRP átlagos értéke egy egészséges felnőtt ember esetén 16,5 Hgmm·perc/l, melynek közel 10%-a éri az aortát és a nagyartériákat, 50–55%-a éri a kisartériákat és arteriolákat, a megoszlás szempontjából fontos kapilláris erek mintegy 30–35%-ot kapnak, míg a vénás oldalra mindössze 5% TRP jut. A keringés teszi lehetővé, hogy a szöveti megoszlás a különböző szövetekben párhuzamosan valósuljon meg, és azt is, hogy a magas szöveti koncentrációt elért helyekről, az idővel csökkenő vérkoncentráció miatt, a gyógyszermolekulák visszaáramoljanak a keringésbe és belépjenek a kisebb koncentrációt tartalmazó szövetekbe (redisztribúció).

A szerveket vérellátásuk gazdagsága, a rajtuk időegység alatt átfolyó vér mennyisége (perfúziós ráta) alapján magas és alacsony perfúziójú csoportba soroljuk, ami függ a szervezetet ért terhelés mértéktől is (nyugalmi: 5,5 l/perc, fokozott terhelés mellett: 25 l/perc). Nyugalmi állapotban magas perfúziójú szervek a tápcsatorna (20–25%), az agy (15%), a vese (20%) és az izomszövet (10–15%) – ezek a májjal és a tüdővel együttesen alkotják az ún. központi rekeszt vagy kompartmentet; a kis véráramlású szervek a szívizom (4–8%), a csont (3-5%) és bőrszövet (4–5%) pedig a perifériás rekeszt. Érdekességképp: fokozott terhelés mellett a perfúziós ráta jelentősen átrendeződik és praktikusan a teljes véráram mintegy 80–85%-a az izomszövetre esik, bár fontos kiemelni, hogy az agy, szív, vese és csont vérellátása a terheléstől függetlenül állandó marad.

A megoszlás már a szisztémás keringés elérésekor megkezdődik. Egyes vegyületek kötődést mutathatnak a vér alakos elemeihez, főleg a vörösvértesthez, ami membránhoz és hemoglobinhoz való nem specifikus (pl. fenotiazinok, nem szteroid gyulladásgátlók) és karboanhidráz enzimhez való specifikus kötődést (pl. acetazolamid) egyaránt lehetővé tesz. Főként lipofil, bázikus hatóanyagoknál (pl. amitriptilin, nortriptilin, imipramin) figyelhető meg jelentősebb kötődés a vérben lévő lipoproteinekhez. Farmakokinetikai szempontból sokkal jelentősebb a gyógyszermolekulák nagymértékű kötődése a plazmafehérjékhez, azon belül is vezető szerepe van a szérumalbuminnak, továbbá számos hatóanyag kötődik az α1-savas-glikoproteinhez (AAG). A vérben a fehérjekötődés számottevően befolyásolhatja a gyógyszermolekulák diszpozícióját. A felszívódás során az érkapillárisokba jutott molekula fehérjekötődése segít fenntartani a passzív diffúziót mozgató koncentráció gradienst, miáltal javítja a felszívódást. A fehérjekötődés csökkentheti a gyógyszermolekula bejutását a metabolizáló májsejtekbe, illetve a glomeruláris filtráció útján a vizeletbe, ami a gyógyszerek eliminációjának csökkentésével fokozhatja a felvételt más szervekbe. Ugyanakkor a fokozottabb és lassú kinetikájú fehérjekötődés a keringésben tarthatja a gyógyszermolekulát, ami gátja lehet a nagymértékű szöveti megoszlásnak, viszont gyógyszerraktárként funkcionálhat a központi kompartmentben lévő terápiás célpontokhoz. Tekintettel arra, hogy ez utóbbi folyamat – mint farmakokinetikai paraméter, azaz a vérben (központi), de a perifériális kompartmentekben is kialakuló nem kötött gyógyszerhányad (fu – unbonded drug fraction) mértéke – különösen jelentős a megoszlási folyamatban, fontos ismernünk az egyes rekeszekben (kompartmentekben) a szabad és a kötött formák arányának átlagos értékeit (4.8.27. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2269/#m1334kgyke_2269 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2269/#m1334kgyke_2269)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2269/#m1334kgyke_2269)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.8.27. ábra. A hatóanyag (plazma)fehérje-kötődése és megoszlásra való hatása

Magyarázat: D – gyógyszervegyület, PF – plazmafehérje, SzF – szöveti fehérje, R – biológiai cél-, receptorfehérje

A fentiekkel összefüggésben két, a hatóanyagok fu értékével szorosan összefüggő farmakokinetikai paraméterről fontos említést tenni. A szisztémás klírenszre (Cls) a májmetabolizmus vagy hepatikus intrinszik klírensz (Clint,h) közvetlen hatással van, de a májsejtek csupán hatóanyagok szabad formáját tudják felvenni és metabolizálni. Így Cls = (Q*fu,plazma*Clint,h)/(Q+ fu,plazma*Clint,h), ahol Q a májat elérő vér áramlási sebessége. Másfelől a hatóanyagok megoszlási térfogatát is közvetlenül befolyásolja a szövetekben és a vérben kialakuló nem kötött frakcióik aránya: Vd = Vplazma+Vszövet*(fu,plazma/fu,szövet). Az összefüggésből közvetlenül is következik, hogy a fokozott fu,plazma segíti, míg a fokozott fu,szövet csökkenti a hatóanyagok megoszlását.

A megoszlás során a vérrel szállított molekulák rendszerint passzív diffúzióval jutnak be a különféle szervekbe, szövetekbe, bár a transzporterekkel való kölcsönhatás és a nem specifikus kötődés is gyakran szerepel a megoszlás mechanizmusai között. A lipofil, bázikus gyógyszermolekulák szöveti megoszlásában esetenként jelentős tényező a sejtek savas vezikulumaiba (pl. lizoszóma

pH = 4,5) történő irreverzibilis kiválasztás. Jelentős lizoszomális felhalmazódást (foszfolipidózis) mutattak ki például az amiodaronnál, a dezipraminnál és a piperidin, illetve piperazin típusú neuroleptikumoknál. Ez a jelenség különösen a sok lizoszómát tartalmazó szervek (kiemelten tüdő, máj, agy) esetén befolyásolhatja a megoszlást. A foszfolipidózis és hasonló sejtorganellum-, illetve szöveti felhalmozódások, bár kerülendőek, nem mindig kivédhetőek a megoszlás során. A lizoszomális felhalmozódás, a lizoszómák következményes felszakadása és tartalmuk (pl. peroxid) kiszabadulása, illetve a hallósejtek emiatt bekövetkező roncsolódása áll az aminoglikozid antibiotikumok (pl. amikacin, gentamicin, kanamicin, tobramicin) halláskárosító (ototoxikus) hatása mögött. Ugyanezen anyagok vesekárosító hatása viszont a közeli vesecsatornákban való felhalmozódáshoz kapcsolódik, ami az ott jelen lévő endocitózist (a sejtmembrán befűződésével, majd a sejtbe történő lefűződésével zajló transzport) mediáló receptorral, a megalinnal történő kölcsönhatás eredménye. Tercier amint tartalmazó vegyületeknél gyakori a melanocitákban való felhalmozódás.

Megoszlás a központi idegrendszerbe, vér-agy gát

Az agy gazdag vérellátása, illetve az agyi kapilláris erek kiterjedt felszívódási felülete (12 m2) ellenére az agyi erek endotél sejtjeinek sajátos szerveződése jelentős gátat jelent a gyógyszermolekulák agyi penetrációjával szemben, melyet vér-agy gátnak (blood-brain-barrier vagy BBB) nevezünk. A vér-agy gátban funkcionális egységében több tényező együttesen szabályozza, illetve fékezi, hogy a hatóanyag-molekulák bejussanak a központi idegrendszerbe (CNS). Ezen tényezők:

a szoros sejtkapcsolat révén kialakuló pórusok igen kis mérete (0,4 Å), mely révén a < 200 Da méretű hidrofil molekulák átjárása biztosított,
a membránoknak az egyéb helyeken szokásosnál nagyobb merevséget biztosító foszfolipid-összetétele,
a savakat taszító negatív töltésű fejcsoporttal rendelkező foszfolipidek (kiemelten a foszfatidilszerin: PS) gyakori előfordulása a membránban, és
az efflux-transzporterek (BCRP, MDR1-6 és legfőképpen P-gp), valamint a metabolizáló enzimek (4.8.3. táblázat) fokozottabb jelenléte,
a más erekben megfigyelhető ablakok (fenesztráció, az endotél sejtek által körbefogott lyukak) hiánya.

4.8.3. táblázat. Példák a vér-agy-gátban működő metabolizáló enzimekre

Enzim	Metabolikus funkciók
Dopa-dekarboxiláz	L-Dopa → dopaminátalakítás
Monoamin-oxidáz-B	Katekolaminok (5-HT) inaktiválása
Pszeudokolinészteráz	Heroin → morfin deacetilálása
Citokróm P450	Kodein → morfin O-demetilálása
UDP-glükuronozil-transzferáz	1-Naftol metabolizálása
Epoxid-hidroláz	Reakció epoxidokkal (benz[a]pirén-4,5-oxid)

Az endotél sejtekhez asztrociták és periciták kapcsolódnak, melyek módosíthatják ezek tulajdonságait (4.8.28. ábra).

Harvard

(): . : . : /hivatkozas/m1334kgyke_2281/#m1334kgyke_2281 ()

Chicago

. . . : . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2281/#m1334kgyke_2281)

APA

(). . . (: /hivatkozas/m1334kgyke_2281/#m1334kgyke_2281)

BibTeX EndNote Mendeley Zotero

4.8.28. ábra. A vér-agy gát szerkezete

Forrás: saját szerkesztés

A vér-agy-gát miatt a központi idegrendszeri támadásponttal rendelkező hatóanyagok fizikai kémiai tulajdonságaiban kisebb változatosság megengedett, mint más belépési kaput érintő gyógyszerek esetében. A jó agyi penetrációt mutató vegyületek a fentiek értelmében, a Clark és Lobell által megfogalmazott szabály (Clark, 2003; Lobell, 2003) szerint, általában nem lehetnek mono- vagy diprotikus savak, kevesebb hidrogéndonor és -akceptor sajátságot hordozó heteroatomot tartalmazhatnak (N+O < 6), kisebb móltömeggel és alacsonyabb poláris felszínnel rendelkeznek (MW < 450 Da, PSA < 60–70 Å2) és rendszerint lipofilebbek (logD7,4 1-3), mint a periférián ható gyógyszermolekulák. A központi idegrendszeri hatóanyagok mintegy 75%-a bázikus, 19%-a semleges és csak 6%-a savas karakterű (pl. indometacin). Hasonló arányok figyelhetőek meg a P-gp-vel való kölcsönhatásban is. A hatóanyagok kb. 94%-ánál az efflux-hányados (egyszeres sejtrétegen, pl. CaCo-2, az apikális–bazolaterális, illetve bazolaterális–apikális irányban mért permeabilitás hányadosa – PDR) értéke 0–3 közé esik és csak 6%-nál nagyobb, mint 3 (Doran, 2005). A nagymértékű és lassú kinetikájú fehérjekötődés, illetve a fokozott BBB-függő metabolizmus is gátolhatja az agyi penetrációt is, bár megjegyzendő, hogy az in vitro modelleken kapott mértékük gyakran jelentősen túlbecsüli az in vivo farmakokinetikai értékeket.

A megoszlási tulajdonságok és ezen belül a gyógyszerkémiai szempontból kiemelt funtosságú vér-agy gát permeabilitásának vizsgálatára számos preklinikai modell áll rendelkezésre (lásd 4.8.3.1–2. fejezetek). In vitro a plazmamintákban, fehérjeoldatokban, szövet-homogenizátumokban a hatóanyag fehérje- és szöveti kötődésének vizsgálatára ultracentrifugálást, ultraszűrést, egyensúlyi dialízist, álló fázisként mesterséges foszfolipid-membránt (IAM), vagy albumint alkalmazó kromatográfiát használhatunk. Agyi penetrációra mesterséges lipidalapú penetrációs modell (PAMPA–BBB) kínál nagy áteresztőképességet, míg ha célzottan az efflux-tulajdonságokat (főleg a P-gp-vel való kölcsönhatást) is tesztelni kívánjuk, vastagbél-karcinóma-eredetű sejtvonalak (HT-29, CaCo-2, CaCo-2/TC7) egyszeres sejtrétegein mutatott permeabilitás mérésével modellezhetünk. In vivo a szöveti szintek szövethomogenizátumban történő mérésével és mikrodialízissel követhetjük a szöveti expozíciót. A megoszlás, a plazmafehérje-kötődés és a vér-agy gát penetráció vizsgálati módszereivel és további gyógyszerkémiai vonatkozásival a 4.8.3.1–2. fejezetek foglalkoznak részletesebben.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero