A farmakokinetika azt írja le, hogyan változik az idő függvényében az ADME-tulajdonságok által meghatározott hatóanyagok koncentrációja a szervezet egyes tereiben. Az esetek túlnyomó többségében a vizsgált tér a szisztémás keringés, mivel a vér-, illetve plazmakoncentráció változása jól tükrözi a többnyire párhuzamosan folyó disztribúciós folyamatokat. Amennyiben a parenterális adagolás következtében közvetlenül a keringésbe kerül a gyógyszer, a gyors véráramlásnak (5,5 l/perc) köszönhetően 1-2 perc alatt a szervezet minden részébe eljut, és elindul a megoszlás a különböző szövetekbe és szervekbe, illetve az elimináció a kiválasztás szervein keresztül a beadás pillanatában megkezdődik. Mind a megoszlás, mind az elimináció időben csökkenő plazmakoncentrációt eredményez, még akkor is, ha a csökkenés adott pontján megindul a gyógyszermolekulák visszaáramlása a szövetekből a vérbe, mivel ez a folyamat az eliminációtól függ. A megoszlás és az elimináció kettős hatását az intravénás adagolás esetén jellegzetes biexponenciális plazmakoncentráció–idő görbe követi. Ezzel ellentétben az orálisan adott gyógyszereknél a first-pass folyamatokban nem eliminált gyógyszer bekerülése a keringésbe rendszerint egy növekvő koncentrációt mutató első szakasszal (felszívódás) egészíti ki a plazmakoncentráció–idő görbe előzőekben leírt részeit. A bolus (pillanatszerűen bevitt) intravénás és egyszeri orális adagolás hatására kialakuló vérkoncentráció–idő görbéket a 4.8.33. ábra mutatja be. μg

 

A farmakokinetika a gyógyszer-disztribúciót általában a plazmakoncentráció–idő görbéből számolt ún. farmakokinetikai paraméterekkel jellemzi. A farmakokinetikai profilban megjelenő felszívódás, megoszlás, metabolizmus és elimináció többnyire első rendű kinetikával zajló folyamatok, melyekben a koncentrációváltozás sebessége a pillanatnyi koncentrációval arányos. A farmakokinetikában alkalmazott kompartmentmodellek a görbét alkotó exponenciális tagok leválasztásával (dekonvolúció/peeling) határozzák meg a farmakokinetikai paramétereket. A függvények szétválasztására azonban az esetek többségében nincs szükség. Ha feltételezzük, hogy a felszívódás és a megoszlás az elimináció idejére csaknem befejeződik, elegendő, ha csak a koncentráció–idő görbe utolsó szakaszát vesszük figyelembe, és a görbét egyetlen exponenciális függvénnyel modellezzük. Ebben az esetben a plazmakoncentrációt a t időpontban a

 

 

egyenletből, illetve ennek természetes alapú logaritmusba transzformált alakjából

 

 

számítjuk, ahol C a plazmakoncentráció a t, C0 pedig t = 0 időpontban, ke a látszólagos eliminációs állandó, amely a biexponenciális görbe második, terminális szakaszának lineáris regresszióval meghatározott meredeksége. Ezen az egyenleten alapul a farmakokinetikai paraméterek (kezdeti és maximális koncentráció és a maximális koncentrációhoz tartozó idő, az expozíció, a megoszlási térfogat, a klírensz, a felezési idő, az abszorpció mértéke és a biohasznosíthatóság) nem kompartmentes modell szerint történő meghatározása. A következőkben a legfontosabb farmakokinetikai paramétereket tárgyaljuk.

 

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) hivatalos honlapján elérhető definíció szerint (https://www.ema.europa.eu/en/glossary-terms/bioavailability) a biohasznosíthatóság (bioavailability) azt a mértéket adja meg, amellyel a hatóanyag valamely formájából felszívódik és hozzáférhetővé válik a szervezetben. Tekintettel arra, hogy a szervezet egyes kompartmentjei sok esetben nem pontosan határozhatók meg, a definíció másik formájában a biohasznosíthatóság alatt a hatóanyag vagy a belőle származó aktív molekularész valamely gyógyszerformából történő felszívódásának és a szisztémás keringésben való hozzáférhetővé válásának sebességét és mértékét értjük.

 

A Cmax és a tmax valamely dózis egyszeri, adott módon történő beadása mellett elérhető legmagasabb plazmakoncentrációt és a csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt mutatják. Mivel a legtöbb gyógyszer esetében létezik valamilyen plazmakoncentráció–hatás összefüggés, a Cmax jelzi, hogy a tervezett adagolási mód és dózis alkalmazásával a gyógyszermolekula ADME-tulajdonságai lehetővé teszik-e a minimálisan hatékony szint elérését, illetve hogy a kialakult koncentráció milyen messze esik a toxikus hatásokhoz tartozó szintektől. A legkisebb hatékony és toxikus hatásokhoz kapcsolható koncentrációszintek közötti tartományt terápiás ablaknak nevezzük (4.8.25. ábra). A tmax értéke gyakran jelzi a maximális hatás várható idejét, és az esetek többségében önmagában elegendő a felszívódás sebességének jellemzésére. Intravénás bólus injekció (legfeljebb 1-2, vagy néhány perc alatt beadott dózis) beadása után Cmax mindig az első mérési pont (függetlenül attól, hogy milyen időpontot választunk az első mintavételhez), míg intravénás infúzió alkalmazásakor a Cmax mindig az infúzió leállításakor mérhető koncentráció. Minden egyéb adagolási módnál a farmakokinetikai görbe Cmax és tmax paramétereinek értéke ténylegesen a felszívódás mértékére és sebességére vonatkozik. A maximális plazmakoncentráció és a hozzá tartozó időpont viszonylag pontosan leolvasható a görbéből, ha a beadás után elegendően gyakori a mintavétel (pl. 2, 5, 15, … perc). Farmakokinetikai modellezéssel ritkább mintavételnél is lehetséges Cmax és tmax pontos meghatározása.

 

A gyógyszerszintek adott időtartamra vonatkozó összegzését expozíciónak nevezzük. Az expozíció azonos a görbe alatti terület (AUC) értékével, ami a plazmakoncentráció–idő adatok idő szerinti integrálja (0-tól ∞-ig). Az AUC terület jellege, illetve a koncentráció és az idő szorzataként megjelenő mértékegysége (pl. ng×h×ml–1) ellenére mennyiséggel, nevezetesen a keringésbe került gyógyszer mennyiségével arányos. Az AUC a mérési és modellezési bizonytalanságoknak legkevésbé kitett és legsokoldalúbban alkalmazott paraméter. Két vagy több kezelés után kapott, dózisra normalizált vagy önmagában vett AUC érték aránya alapján értékeljük például

 

Tekintve, hogy a farmakodinámiás, illetve toxikus hatás és az expozíció között gyakran megbízhatóbb a korreláció, mint a plazmakoncentráció és a hatás között, különböző gyógyszermolekulák adott adagolási mód mellett meghatározott AUC-értékeinek összevetése alkalmas a hatás szempontjából optimális expozíciót mutató vegyület kiválasztására. Az expozíció az alapja a hatékony és a biztonságos dózisok fajok közötti extrapolálásának és további farmakokinetikai paraméterek meghatározásának is.

 

A megoszlási térfogat (volume of distribution, Vd) a dózis és az intravénásan beadott gyógyszer nulla időpontra extrapolált plazmakoncentrációja (C0) közötti összefüggést írja le:

 

 

Más megfogalmazásban: a megoszlási térfogat azt a szervezeti vízteret jelenti, amelyben a dózisnak el kell oszlania, hogy megkapjuk a plazmakoncentráció értékét. A térfogat elméleti jellege a látszólagos megoszlási térfogat (apparent volume of distribution) terminológiában jut kifejezésre. A számítások részletezése nélkül is fontos megemlíteni, hogy az alkalmazott farmakokinetikai modell, a C0 meghatározásának módszere, illetve a számításhoz felhasznált paraméterek alapján különböző megoszlásitérfogat-paraméterekkel (Vc, Vss és Vd (vagy VAUC)) találkozhatunk. A Vc az ún. központi (centrális) kompartment térfogata, amit az intravénás farmakokinetikai profil kétkompartmentes modellezésekor a megoszlási szakasz alapján meghatározott C0 értékkel közelítünk. A Vd az eliminációs szakasz alapján meghatározott C0 értékkel számított megoszlási térfogat, ami azonos az egy-, a két-, illetve a nem kompartmentes modellezésnél. A Vss az egyensúlyi megoszlási térfogat, ami arra az állapotra vonatkozik, amikor a keringésből a szövetekbe és a szövetekből a keringésbe áramló gyógyszermolekulák mennyisége egyensúlyban van. Az egyes paraméterek értéke rendszerint Vc < Vss < Vd arányban áll.

 

A gyógyszer-disztribúció szempontjából a plazmaklírensz adja meg a szervezet testidegen anyagok eliminálására vonatkozó képességét. A teljes testklírensz az egyes metabolizáló/kiválasztó szervek (főként a máj és a vese) klírenszének összege. Adott biohasznosíthatóság mellett egyedül a plazmaklírensz határozza meg a gyógyszer-expozíciót (és ezzel a farmakodinámiás és/vagy toxikus hatást), illetve ismételt kezelésnél a Cl felhasználásával határozható meg a kívánt terápiás koncentráció fenntartására alkalmas adagolási rend, vagyis az, hogy milyen dózist milyen gyakran kell alkalmazni (adagolási rend = [plazmaklírensz × terápiás plazmakoncentráció]/biohasznosíthatóság). A biohasznosíthatóság (F) ismeretében az orális plazmaklírensz is a fenti egyenlet szerint számítható, csak a dózist biohasznosuló dózishányadként (F × dózis) kell figyelembe venni. A plazmaklírensz (= totál vagy teljestest- vagy szisztémás klírensz, Cl) az intravénás bólus injekcióként beadott dózis és a kapott plazma-AUC közötti összefüggést írja le:

 

 

A plazmaklírensz a szervezet eliminációs kapacitását áramlásként, térfogat/időegységben (pl. ml/perc, l/óra, illetve testsúly-kilogrammra vonatkoztatva) fejezi ki. Ennek alapján a plazma klírensz olyan farmakokinetikai paraméterként is értelmezhető, ami megmutatja, hogy a szervezet egységnyi idő alatt hány milliliter plazmát képes megtisztítani az adott vegyülettől.