MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
4.8.2.6. Mellékhatás- (off-target) és toxicitási jellemzők
A gyógyszervegyületek a farmakokinetikai sajátságuk és farmakodinámiás hatásuk révén csak egy jól meghatározott vérkoncentráció-tartományban (terápiás ablak: 4.8.33. ábra) alkalmazhatók biztonságosan, nagyobb dózisban történő adagolásuk mellékhatás(ok) kialakulásával járhat, illetve toxikus hatásuk kerül előtérbe. A vezérmolekula kiválasztása és optimalizálása során ezzel összefüggésben a gyógyszerkutató szakembereknek kettős feladatuk van. Egyrészt törekedniük kell arra, hogy a minél biztonságosabb, minél kevésbé toxikus hatóanyagok kerüljenek fejlesztésre, másrészt mellékhatásra és toxicitásra vonatkozóan jellemezniük és dokumentálniuk kell a preklinikai fejlesztésbe bevont összes, de kiemelten a kiválasztott hatóanyagokat. Már a klinikai jelölt kiválasztásnak, de később a gyógyszer forgalomba kerülésének is természetes feltétele annak igazolása, hogy a hatást hordozó vegyület – az előírás szerinti alkalmazás esetén – nem jelent veszélyt a betegre. Az előzőek értelmében már a klinikai vizsgálatok engedélyezéséhez is szükség van a hatósági előírásoknak megfelelően vezetett toxikológiai vizsgálatsorozat elvégzésére.
A mellék- és toxikus hatások kialakulása többtényezős és meglehetősen összetett folyamat. Ezek elkerülése, illetve a gyógyszerbiztonság (drug safety) biztosítása a gyógyszerkémikus számára sokkal bonyolultabb feladat, mint más, jól mérhető paraméterek (pl. a hatékonyság, megfelelő felszívódás) javítása. Mindazonáltal a biztonsági és toxicitási problémák alapvetően négy forrásból származnak, és szerencsére mindegyik befolyásolására van gyógyszerkémiai megoldás:
-
A hatóanyag elsődleges hatásmechanizmusa, illetve biológiai célpontja.
-
A hatóanyag másodlagos farmakológiája („off-target” farmakológia), ismert egyéb biológiai célpontjai.
-
A hatóanyag-molekulában olyan, jól körülírt szerkezeti elemek jelenléte, melyekről igazolódott, hogy káros mellékhatások kialakulásáért lehetnek felelősek (a farmakofór kifejezés mintájára ezeket a szerkezeti elemeket toxikofórnak nevezzük).
-
A hatóanyag általános fizikai kémiai paraméterei, amelyek káros mellékhatások kialakulására tehetik képessé.
Mellékhatás- (off-target) analízis
A hatóanyagok egy részének lehet az elsődleges hatásmechanizmusából fakadó káros mellékhatása. Ilyenkor a várt, kedvező hatás mellett megjelenhet egy káros vagy legalábbis kellemetlen mellékhatás. Az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE) gátló vérnyomáscsökkentők például egyes betegeknek köhögést okoznak. Amennyiben egy molekuláris célpont működésének befolyásolása a kívánt hatás mellett már elfogadhatatlan mértékű mellékhatásokkal is jár, a célpont értéktelen a gyógyszerkutatás szempontjából. Példaként említhető a vanilloid receptorcsaládba tartozó TRPV1 (Ca2+-aktivált nem szelektív kationcsatorna), melynek modulációjával a különféle módon fellépő fájdalom (gyulladásos, neuropátiás, noniceptív) is kezelhetőnek tűnik, ugyanakkor modulátorainak az emlősök hőmérséklet-szabályozására gyakorolt hatása miatt több ez irányú gyógyszerkémiai program is leállításra került.
Az elsődleges hatásmechanizmusból fakadó káros mellékhatásoknál jelentősebbek a másodlagos farmakológiából eredő mellékhatások. Ebben az esetben a kívánt hatás kialakulásához szükséges kölcsönhatás mellett a hatóanyag más receptorok, ioncsatornák vagy enzimek működését is befolyásolja. Ilyenkor a gyógyszerkémikus feladata, hogy a káros mellékhatásért felelős kölcsönhatásra való készséget a molekulából eltávolítsa, azaz alkalmas szerkezeti módosításokkal elérje a nem kívánt kölcsönhatások elégséges csökkentését. A vezérmolekula kiválasztása előtt feltétlenül szükséges meghatározni, hogy az a kívánt molekuláris célpont(ok)ra gyakorolt hatásán kívül milyen más, adott esetben káros mellékhatásokhoz vezető kölcsönhatásokra („off-target” farmakológia) képes (ezeket részletezik a 4.8.2.6.1–4. fejezetek). A gyógyszerkutatási gyakorlatban az ilyen vizsgálatokat erre szakosodott, ún. preklinikai CRO- (contract research organization/clinical research organization) cégek végzik, akik nagyszámú molekuláris célponttal (receptor, enzim, ioncsatorna, transzporter stb.) való kölcsönhatás vizsgálatát ajánlják a megrendelőknek. A vizsgálatokban a kiválasztott potenciális „off-target”-ek egy adott koncentrációban (általában 1 vagy 10 µM) mért százalékos gátlásait közlik, illetve külön kérésre meghatározzák a pontos Ki (IC50, EC50 stb.) értékeket is. Amennyiben igazolódik, hogy egy vezérmolekula hajlamos egy vagy néhány „off-target” kölcsönhatásra, akkor ennek a mellékhatásra való hajlamnak a változását – célszerűen „házon belül” is – az optimalizálás során folyamatosan ellenőrizni kell.
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
