MeRSZ online
okoskönyvtár
Több száz tankönyv egy helyen.
Online. Bárhol. Bármikor.
Gyógyszerkémia
4.8.2.6.1. Ioncsatornák, hERG-gátlás
Gyógyszerkémiai szempontból a potenciálisan káros mellékhatást eredményező molekuláris szintű események közül az ioncsatornákkal, ezeken belül az ún. hERG-csatornával való kölcsönhatásra terelődik kiemelt figyelem (Jamieson, 2006). Az emberi szívben a „human ether-a-go-go-related gene”, röviden hERG által kódolt kálium-ioncsatorna felelős az ún. IKr-áramért (K+-kiáramlásért), amely lényeges módon járul hozzá a Na+-beáramlással kezdődő depolarizáció, majd az azt követő kétfázisú (1. lépés a Ca2+- (ICa) beáramlás, 2. lépés az IKr) repolarizációhoz, és ezáltal a szív fiziológiás ritmusának kialakulásához (4.8.34. ábra). Ennek az ioncsatornának a blokkolása valamilyen hatóanyaggal az elektrokardiogramban (EKG) megfigyelhető egyik paraméter, a QT- (QRST) intervallum megnyúlását eredményezheti. A QT-távolság megnyúlását pedig széleskörűen a TdP- (torsades de pointes) ritmuszavar kialakulásával kapcsolatos kritikus kockázati tényezőnek tekintik. A TdP olyan polimorfiás kamrai aritmia, amely spontán módon kamrai fibrillációvá alakulhat, és így hirtelen szívhalált okozhat. Ezzel összefüggésben egy 2008-as tanulmányban összegezték, hogy csupán a 1997–2001 közötti években a gyógyszer-engedélyezésért felelős hatóságok hét kereskedelmi forgalomba lévő gyógyszert (pl. a terfenadin, a ciszaprid vagy az asztemizol) vontak vissza forgalomból jelentős hERG-gátló hatásuk miatt (Valentin, 2008).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_2384/#m1334kgyke_2384 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2384/#m1334kgyke_2384)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2384/#m1334kgyke_2384)
4.8.34. ábra. A szívritmus fiziológiás kialakulásának mechanizmusa, fázisai
Forrás: saját szerkesztés
A hERG-csatorna-gátló hatás vizsgálata ma már a vezérmolekula-kereséskor, majd az optimalizálás során mindvégig kötelező gyakorlat. A hERG-aktív hatóanyagok kiszűrésére több eljárás is elterjedt. Ilyen a [3H]-terfenadinnal vagy [3H]-dofetiliddel, mint radioligandummal, végzett kötési teszt vagy az Rb-effluxon alapuló funkcionális teszt. A legmegbízhatóbbnak azonban az egész sejten végzett elektrofiziológiai vizsgálatot, az ún. „patch-clamp” technikát tekintik, melynek ma már nagy áteresztőképességű változata is hozzáférhető. Az egyes gyógyszerkutató helyek különböző feltételeket szabnak a vizsgált hatóanyagok hERG-gátló hatásának. Ez jelenthet egy konkrét koncentrációban megszabott gátlást (pl. IC50 <10–30 µM), illetve jelentheti a molekuláris célponton kifejtett hatás (Ki vagy IC50) többszörösét (pl. háromszázszorosát) mint kritériumot.
A hatóanyagok aritmiakeltő hatásának vizsgálatára széles körben elterjedt a Langendorffról elnevezett, perfundált izolált nyúlszíven végzett ex vivo vizsgálat, amelyen a szívműködésben az anyagok hatására bekövetkezett több változás is mérhető. A preklinikai fejlesztésre történő kiválasztás előtt vagy a preklinikai fejlesztés során éber kutyákon végzett kardiovaszkuláris vizsgálatok további lehetőséget adnak számos más paraméter mellett, a QT-nyújtó hatás felderítésére. Az in vitro, ex vivo és in vivo vizsgálatok mellett számos in silico módszer ismert, amellyel még a hatóanyag szintézise előtt valószínűsíthető a hERG-csatorna gátlására való hajlam. Ezek a módszerek két csoportra oszthatók: szerkezetalapú eljárások, amelyek homológiamodelleket és mutagenezisadatokat kombinálnak, és ligandumalapú modellek, amelyekhez a farmakofór és QSAR-eljárások tartoznak. Az alábbiakban gyógyszerkémiai szempontból könnyen mérhető, illetve in silico megadható fizikai kémiai összefüggéseket tárgyalunk, melyeket a fentiekben is jelzett Valentin és munkatársai és Jamieson és munkatársai által közölt munkák részletesen összefoglalnak (Valentin, 2008; Jamieson, 2006). Általános szabályként elmondható, hogy a hERG-gátlás kockázata párhuzamosan fokozódik a lipofilitás, a molekulaméret, a dipólusmomentum, az aromás gyűrűszám növekedésével, illetve a pozitív töltésű szerkezeti részlet, tercier amincsoport (bázikus karakter) jelenlétében. A kockázat csökkenthető a poláris felszínterület és a hidrogénkötés-donorszám növelésével és negatív töltésű szerkezeti elem (savas karakterű csoport) beépítésével. Ezeket az egyszerűsített szabályokat a szerkezeti finomhangolás tapasztalatai alapján az alábbi pontokban összefoglalt javaslatokkal érdemes kiegészíteni:
-
clogP ≥ 3,0 esetben érdemes a lipofilitást heteroatomok vagy poláris csoportok beépítésével, illetve lipofil szerkezeti elemek eltávolításával csökkenteni. Ha az optimalizálás során nem látszik korreláció a hERG-aktivitás és a lipofilitás között, akkor diszkrét szerkezeti változtatásokra van szükség.
-
clogP < 3,0 esetben a hatóanyag és az ioncsatorna illeszkedésének csökkentése a legnagyobb valószínűséggel diszkrét szerkezeti változtatásokkal hozhat sikert. Ennek során javasolt a perifériás arilcsoportok eltávolítása, vagy amennyiben lehetséges, elektronszívó csoportok beépítése az arilcsoportokba. Az ilyen változások csökkenthetik a clogP-t és megbonthatják az ioncsatornával kialakuló π–π kölcsönhatásokat.
-
A bázikus csoportok pKa értékének csökkentése gyakran sikeres stratégia, amennyiben ez együtt jár a clogP csökkenésével, amely tovább javíthatja a hERG-szelektivitást.
-
Tekintettel arra, hogy a legtöbb hERG-gátló tartalmaz bázikus nitrogént, célszerű kísérletet tenni ennek kiváltására.
-
Érdemes a vegyületek vízoldhatóságát is kontrollálni. Ha az oldhatóság kisebb, mint 5 mg/l, a hERG-kötési teszt és az elektrofiziológiai (patch-clamp) teszt is jelentősen alábecsülheti a hERG-aktivitás mértékét.
-
Csak optikailag tiszta anyagok hERG-aktivitását mérjük meg, mert a kötődésre a sztereokémiának jelentős hatása lehet.
-
A szerkezet–hERG-aktivitás összefüggés vizsgálata céljából érdemes jelentős számú analógot előállítani. Ezen származékok vizsgálata hozzájárulhat az adott vegyületcsaládra specifikus szerkezet–hatás összefüggés felderítéséhez, ami a szerkezeti változtatás azonosításának legeredményesebb feltétele.
-
A nem hERG-közvetített QT-megnyúlás kizárása céljából javasolt a kulcsvegyületek megfelelő ex vivo (pl. Langendorff-szív) vagy in vivo vizsgálatát a lehető legkorábban elvégezni.
A gyógyszerkémiai programok számos példával állnak elő az ismertetett szabályok figyelembevétele mellett kapott pozitív eredményekre. Az alábbiakban csupán három jellemző példán mutatjuk be ezeket.
A lipofilitás csökkentése
Kihasználva, hogy a hatóanyag polaritásának növelésével destabilizálhatjuk a lipofil ioncsatorna üregével való kölcsönhatást, a 4.8.35. ábrán bemutatott β-triptáz-gátló kiindulási szerkezetének alkalmas pozíciójában karboxamid-funkció kialakításával (módosított szerkezet) a lipofilitást csökkentve, a várt biológiai hatás enyhe javítása mellett sikerült a hERG-aktivitást számottevően csökkenteni (Vaz, 2004).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_2393/#m1334kgyke_2393 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2393/#m1334kgyke_2393)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2393/#m1334kgyke_2393)
4.8.35. ábra. Példa a hERG-aktivitás csökkentésére a lipofilitás csökkentésével
Forrás: saját szerkesztés
A bázicitás csökkentése
A hERG-aktív anyagok jelentős része tartalmaz bázikus nitrogént, amely a fiziológiás pH-n pKa értéküktől függően kisebb-nagyobb mértékben protonált állapotban van. Meg kell azonban jegyezni, hogy a bázikus nitrogén megléte önmagában a hERG-csatorna-gátlás nem elégséges feltétele, mert megfelelően elhelyezett aromás és egyéb hidrofób csoportok már önmagukban is alkalmassá teszik, hogy a ligandum kölcsönhatásba kerüljön az ioncsatornával. Ugyanakkor a helyspecifikus pontmutációk és a homológia modellezésének eredményei rámutattak arra, hogy a bázikus nitrogént tartalmazó gátlószerek esetében a ligandum és az ioncsatorna üregében található aromás csoportok közötti π–kation kölcsönhatások is hozzájárulhatnak a hERG-affinitáshoz. Ebből adódóan a bázikus csoportok a pKa érték csökkentése és így fiziológiás pH-n (pH = 7,4) a protonált nitrogének arányának csökkentése révén hozzájárulhatnak a π–kation kölcsönhatás gyengítéséhez és ezzel az affinitás csökkentéséhez. A fenti elvet követve a protonálható centrum árnyékolása az aminhoz képest béta-helyzetű alkoxi/hidroxilcsoportokhoz hasonló végeredménnyel járhat. Példaként a 4.8.36. ábrán látható protein-kináz-C-β (PKC-β) hatású szerkezet. A kiindulási vegyület kevésbé bázikus morfolinanalógjának (módosított szerkezet) hERG-aktivitása jelentősen alacsonyabb, miközben a főhatás csak mérsékelten csökkent (Zhang, 2005).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_2398/#m1334kgyke_2398 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2398/#m1334kgyke_2398)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2398/#m1334kgyke_2398)
4.8.36. ábra. Példa a hERG-aktivitás csökkentésére a bázicitás (pKa) csökkentésével
Forrás: saját szerkesztés
Diszkrét szerkezeti módosítás
A fentiekben bemutatott két példa a hERG-csatorna-gátlás-csökkentési stratégia egyszerű eseteire mutattak rá. Valójában számos példa hozható fel, melyek rámutatnak a hERG-gátlás módosításnak in silico előrejelzésével járó problémákra és a fizikia-kémiai tulajdonságok módosításán keresztüli megoldások nehézségeire is. Ezzel összefüggésben több kísérlet eredménye mutat rá, hogy a hatóanyagok apróbb, gyakran periférikus szerkezeti módosításai drámai hatással járhatnak. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy az aktivitásért a hERG-csatorna és a hatóanyag között a tágas ioncsatorna-üregben található aromás csoportok és a hatóanyag-molekula alkalmas pozícióiban levő aromás csoportjai közötti π–π és hidrofób kölcsönhatások tehetők elsősorban felelőssé. A különböző mértékű szerkezeti változtatások képesek lehetnek ezeknek a kölcsönhatásoknak a gyengítésére, esetleg megszüntetésére. A hERG-aktivitás csökkentésére alkalmazott szerkezeti változtatások nem korlátozódnak a perifériás arilcsoportokon végrehajtott módosításokra, de magukba foglalhatják a szerkezet merevítését, sztereokémiai módosításokat, néha még a lipofilitás növelése árán is. Erre példa a neuropeptid Y5-antagonista kiindulási vegyület esetében (4.8.37. ábra) a molekula jobb oldalán lévő etanolaminrész kiegészítése két metilcsoporttal (módosított szerkezet); ez a változás a fő hatás javulása – a logP egyidejű növekedése mellett – a hERG-aktivitás jelentős csökkenését eredményezte (Blum, 2004).
Harvard
(): . : .
: /hivatkozas/m1334kgyke_2403/#m1334kgyke_2403 ()
Chicago
. . . : .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2403/#m1334kgyke_2403)
APA
(). . .
(: /hivatkozas/m1334kgyke_2403/#m1334kgyke_2403)
4.8.37. ábra. Példa a hERG-aktivitás csökkentésére diszkrét szerkezeti módosítással
Forrás: saját szerkesztés
Tartalomjegyzék
- Gyógyszerkémia
- Impresszum
- Előszó
- Szerzők
- Köszönetnyilvánítás
- 1. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamata
- 1.1. Bevezetés
- 1.2. A gyógyszerkutatás és -fejlesztés formái
- 1.3. Az eredeti gyógyszerkutatás és -fejlesztés lépései
- 1.4. A fejlesztésre kiválasztott molekula kialakítása
- 1.5. A preklinikai fejlesztés szakasza
- 1.6. A klinikai fázis I vizsgálat
- 1.7. A klinikai fázis II vizsgálat
- 1.8. A klinikai fázis III vizsgálat
- 1.9. Törzskönyvezés és életciklus-management
- 1.10. Három magyar eredetű gyógyszer az Egyesült Államokban
- 1.11. Irodalomjegyzék
- 1.1. Bevezetés
- 2. Molekuláris célpontok a gyógyszerkutatásban
- 2.1. A gyógyszercélpontok jellegzetességei, mechanizmusalapú megközelítések
- 2.2. A molekuláris/terápiás célpont hitelesítése
- 2.3. A kielégítetlen orvosi igény, a differenciálhatóság és az üzleti szempontok szerepe a célpontválasztásban
- 2.4. A szabadalmi rendszer szerepe a gyógyszerkutatásban
- 2.5. Irodalomjegyzék
- 3. Új modalitások a gyógyszerkutatásban
- 4. Vezérmolekula-keresés
- 4.1. A kémiai kiindulóponttól a vezérmolekuláig vezető folyamat
- 4.2. Kémiai kiindulópont keresése nagy áteresztőképességű szűréssel
- 4.3. Kémiai kiindulópont-keresés fragmensszűréssel
- 4.4. Kémiai kiindulópont-keresés alapváz-helyettesítéssel
- 4.5. Vegyületkönyvtárak a felfedező gyógyszerkutatásban
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.5.2. Célzott vegyülettárak a vezérmolekula keresésében
- 4.5.3. A célzott vegyületkönyvtárak szintézise
- 4.5.4. Célzott vegyületkönyvtárak alkalmazása vezérmolekula-keresésben
- 4.5.5. Új technológiák a vegyületkönyvtárak szintézisében és alkalmazásaik
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.5.2. Könyvtárszintézis áramlásos reaktorokban
- 4.5.5.3. Dinamikus kombinatorikus kémia
- 4.5.5.4. Fragmensalapú vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.5. Kovalens kötést kialakító vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.6. Kovalens fragmens-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.7. Fénnyel aktiválható kovalens fragmens- és kismolekula-vegyületkönyvtárak
- 4.5.5.1. DNS-kódolt vegyületkönyvtárak (DEL)
- 4.5.1. Vegyületkönyvtárak szintézisének felmerülése, történeti előzményei
- 4.6. Gyógyszertervezési módszerek a vezérmolekula-keresésben
- 4.7. Integrált kiindulópont-keresés
- 4.8. A kémiai kiindulópontok és a vezérmolekula-kiválasztás szempontjai (Balogh György Tibor)
- 4.8.1. Fizikai kémiai tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.2. ADME-T-tulajdonságok a gyógyszerkutatásban
- 4.8.3. A korai ADME-T-tulajdonságok vizsgálati módszerei és gyógyszerkémiai alkalmazásuk
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.8.3.2. A plazmafehérje-kötődés vizsgálata
- 4.8.3.3. In vitro metabolizmusvizsgálat (mikroszomális, CyP, egyéb enzimek)
- 4.8.3.4. In vitro mellékhatás, toxicitási és mutagenitásvizsgálatok
- 4.8.3.5. In vivo mellékhatás- és toxicitásvizsgálatok
- 4.8.3.1. In vitro kémiai (PAMPA) sejtes hatóanyag-penetráció- és aktívtranszport-vizsgálat
- 4.9. A vezérmolekula azonosítása (Keserű György Miklós)
- 4.10. Esettanulmányok (Keserű György Miklós)
- 4.10.1. Természetes anyagok mint kémiai kiindulópontok: a vareniklin (Chantix) felfedezése
- 4.10.2. Fragmensalapú megközelítés a vezérmolekula-keresésben: az ABT-263 felfedezése
- 4.10.3. A nagy áteresztőképességű szűrés (HTS) a vezérmolekula-keresésben: a szitagliptin (Januvia) felfedezése
- 4.10.4. Vezérmolekula-keresés irodalmi előzmények alapján (scaffold hopping): NR2B-altípus-szelektív antagonisták felfedezése
- 4.10.5. Irodalomjegyzék
- 5. Vezérmolekula-optimalizálás
- 6. Hatástani kategóriák
- 6.1. A tápcsatorna és az anyagcsere
- 6.2. Vitaminok
- 6.3. Véralvadásra ható szerek
- 6.4. A szív- és érrendszerre ható szerek
- 6.5. Az endokrin rendszer
- 6.5.1. Női nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.2. Férfi nemi hormonok és gátlóik
- 6.5.3. Hipofízis- és hipotalamuszhormonokra ható szerek
- 6.5.4. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszerei
- 6.5.5. Pajzsmirigyműködésre ható szerek
- 6.5.6. A kalcium- és csontanyagcsere gyógyszerei
- 6.5.7. Irodalomjegyzék
- 6.6. Az immunrendszerre és a gyulladásra ható szerek
- 6.6.1. A gyulladás molekuláris alapjai
- 6.6.2. Immunszupresszánsok
- 6.6.2.1. T-limfocita-aktivációt gátló szerek
- 6.6.2.2. B-sejt-aktivációt módosító szerek
- 6.6.2.3. B-sejt-differenciálódást gátló szerek
- 6.6.2.4. Proteoszóma-gátló szerek
- 6.6.2.5 Komplementrendszert gátló szerek
- 6.6.2.6. Anticitokin szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.2. Specifikus citokingátlók
- 6.6.2.6.3. Citokinreceptor-jelátvitel-gátlók (Janus-kináz- (JAK) gátlók)
- 6.6.2.6.4. Kemokinek és sejtadhéziós molekulák antagonistái
- 6.6.2.6.5. Több celluláris támadáspontú immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.6. Egyéb immunszupresszív szerek
- 6.6.2.6.1. Nem specifikus citokingátlók
- 6.6.3. Gyulladáscsökkentő szteroidok
- 6.6.4. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, láz- és fájdalomcsillapítók
- 6.6.5. Betegségmódosító antireumatikus szerek (DMARD)
- 6.6.6. Köszvényellenes szerek
- 6.6.7. Antihisztaminok és egyéb allergiaellenes szerek
- 6.6.8. Irodalomjegyzék
- 6.7. Fertőzések és paraziták
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.7.1.1. Antibakteriális szulfonamidok. Szintetikus antituberkulotikumok
- 6.7.1.2. Kinolonkarbonsav-származékok (fluorkinolonok)
- 6.7.1.3. Aminosav és peptid típusú antibiotikumok
- 6.7.1.4. Glikopeptid antibiotikumok
- 6.7.1.5. Béta-laktám antibiotikumok
- 6.7.1.6. Aminoglikozid antibiotikumok
- 6.7.1.7. Makrolid antibiotikumok
- 6.7.1.8. Tetraciklinek
- 6.7.2. Gombaellenes szerek
- 6.7.3. Antivirális szerek
- 6.7.4. Protozoonokra ható szerek
- 6.7.5. Irodalomjegyzék
- 6.7.1. Antibakteriális szerek
- 6.8. Daganatok és immunrendszer
- 6.9. Perifériás idegekre és izmokra ható szerek
- 6.10. A központi idegrendszerre ható szerek
- 6.10.1. Általános érzéstelenítők
- 6.10.2. Opioid analgetikumok
- 6.10.3. Antiepileptikumok
- 6.10.4. Nyugtatók, altatók és anxiolitikumok
- 6.10.5. Antipszichotikumok
- 6.10.6. Antidepresszív szerek
- 6.10.7. Alzheimer elleni és nootróp szerek
- 6.10.8. Antiparkinson szerek
- 6.10.9. Központi támadáspontú izomrelaxánsok
- 6.10.10. Irodalomjegyzék
- HATÓANYAG ADATBÁZIS
Kiadó: Akadémiai Kiadó
Online megjelenés éve: 2026
ISBN: 978 963 664 145 0
A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.
Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//
BibTeXEndNoteMendeleyZotero
gomb segítségével választhatsz, hogy fejezetről fejezetre lapozva vagy inkább folyamatosan görgetve olvasnád-e a könyvet.
