Az ortosztérikus GPCR-ligandumok közeli hatásspektrumából adódó mellékhatásra példaként említhető, hogy a dopamin D3 receptor ismert nagy affinitású ligandumai közül számos egyidejűleg liganduma a dopamin D2 receptornak is. Kisebb valószínűséggel, de ezek a hatóanyagok kötődhetnek bizonyos szerotoninreceptorokhoz is. Még kisebb a valószínűsége annak, hogy a D3 ligandumok egy lényegesen eltérő felépítésű (pl. bradikinin) receptorral lépjenek kölcsönhatásba. (Megjegyzendő, hogy ugyancsak a GPCR-család evolúciós hátterének köszönhetően egyes molekuláris célpontok esetében a fajok között is akkora hasonlóság lehet, hogy az emberi gyógyszert célzó kutatás során lehetőségünk van más fajokból, például rágcsálókból izolált receptorokat, enzimeket stb. használni.) Könnyen belátható, hogy az ortosztérikus hatású hatóanyagokhoz képest az off-target hatás sokkal nagyobb valószínűséggel és sokkal összetettebb módon valósulhat meg allosztérikus moduláció esetében. Példaként említhető a kannabinoid CB1- receptorantagonista rimonabant sóvárgás elleni gyógyszer, amely az Orexin-1 receptor GPCR heterodimer alloszterikus modulátoraként (off-target) is működik (Ellis, 2006). Tekintettel az Orexin-1 ismert szerepére az elhízásban, a rimonabant potenciális mellékhatása összefüggésbe hozható az ismert elhízás elleni tulajdonságaival. Hasonlóan GPCR off-target hatással egyeztethető össze az az általános megfigyelés, mely szerint a nők sokkal nagyobb hányada szenved gyógyszermellékhatástól, mint a férfiak. Ennek egyik példája a szerotonin [5-hidroxitriptamin] (5-HT) GPCR-re ható gyógyszerek egy csoportja, mely a nőket nagyobb mértékben sújtja, mint a férfiakat, és olyan káros hatásokat okozhat, mint a mellrák és a meddőség (Jamu, 2022). A centrális hatású 5-HT receptort célzó gyógyszereket olyan pszichiátriai betegségekben alkalmazzák, mint például a depresszió vagy a bipoláris mánia, illetve a migrén kezelésében is előnyös lehet a hatásuk. A nők esetében mutatott fokozottabb mellékhatásokat olyan fiziológiai jellemzőkre visszavezetve magyarázzák, mint az eltérő hormonháztartás, a nagyobb relatív testzsír-sűrűség (lipofil hatóanyagok könnyebb kumulációja) és a nők kisebb testtömege (kisebb megoszlási térfogat és víztér).

A fentiekből következik, hogy az off-target hatás kialakulásának annál nagyobb a valószínűsége, minél nagyobb a hasonlóság a molekuláris célpontunk és annak „rokonai” között. Az off-target hatás eliminálását vagy legalábbis csökkentését célzó optimalizálás során segít, ha sikerül felismernünk a hatásért felelős szerkezeti elemeket vagy a káros farmakofórt. Ezek módosítása vagy elhagyása a szerkezetből a fő hatás megtartása mellett sokszor jelentős erőfeszítéseket kíván, számos vegyület előállítását és tesztelését teszi szükségessé.