Ahogy azt az eddigiekben láthattuk, a gyógyszerszerűséget a fizikai kémiai és ADME-tulajdonságok, illetve az azokat együttesen is átfedő szabályszerűségek segítségével tudjuk értékelni. Ugyanezen szabályszerűségek és elvek mentén fogalmazható meg a hatóanyagjelöltek esetében a mellékhatás, toxicitás és mutagenitás kockázatának az előrejelzése, melyre szintén láthattunk példákat az előző fejezetekben. Általános irányelvnek tekinthető, hogy a fokozott felszívódás és eloszlás, mely közvetlenül és közvetve is növeli a gyógyszerek tartózkodási idejét az emberi szervezetben, értelemszerűen nem csupán a várt/tervezett biológiai hatás kifejeződésének lehetőségét, de a nem várt toxicitási tulajdonságok valószínűségét is növeli. Ehhez kapcsolódóan a Lipinski-féle ötös szabály és a ligandumhatékonysági mutatók is együttesen jelzik, hogy a fokozott lipofilitás, illetve a bázikus karakter elsőbbsége az eloszlási és akkumulációs folyamatokban (ami a biológiai membránok részleges anionos jellegével függ össze) meghatározók lehetnek a toxikus folyamatok megjelenésében. Így a korábbi megfogalmazásokat megerősítendő, általános irányelvként mondható, hogy logP > 3 esetében a lipofilitás növekedésével egyre nő a vegyületek toxicitásának kockázata, melyet csupán az korlátoz, hogy az egyre fokozódó lipofilitás gátat szab a vízoldhatóságnak, és így a visszaszoruló ADME folyamatok gátolják a toxicitást is. Ugyanakkor a bázikus vegyületek esetében ez a kockázat már alacsonyabb, jellemzően a 2 < logP < 3 tartományban is fokozottabb a kockázat.

 

További problémát jelenthetnek a szintén toxikus, a hatóanyag-szintézis során képződő reaktív intermedierek, melyek nyomszennyezőként lehetnek jelen a hatóanyagmintában. Ezek közül a gyakoribbak:

 

illetve olyan szerves vegyületek, melyek közvetlen rákkeltő, mutagén hatásuk révén kerülendők:

 

Gyógyszerkémiai szempontból a toxicitási kockázatot hordozó vegyületek másik fontos csoportját alkotják a főként oxidatív metabolizmus útján képződő reaktív metabolitok ismert prekurzorai. A reaktív metabolit képződésének egyik különösen nehezen kezelhető következményeit hozzák létre a metabolitok által kiváltott idioszinkráziás vagy túlérzékenységi gyógyszerreakciók. Az idioszinkráziás reakciók nagy veszélye, hogy a legtöbb ilyen hatást, az egyénenként eltérő metabolikus folyamatokra visszavezethetően, gyakran a késői klinikai vizsgálatok, sőt csak a széles körű klinikai alkalmazás során fedezik fel. Így ezeket a reakciókat nagyon nehéz előre jelezni, és egy-egy későn felfedezett káros mellékhatás jelentős károkat okozhat a betegeknek. Az idioszinkráziás gyógyszerreakciók okait számos hipotézis próbálja magyarázni, a gyógyszerkémikus számára azonban a legfontosabbak a reaktív molekulák és az aktiválódásuk után belőlük keletkező fehérjeadduktok, amelyek immun- vagy hiperszenzitivitási reakciókat indítanak el. A leggyakoribb metabolikus átalakulás útján aktiválódó toxofórokat és a belőlük képződő reaktív metabolitokat a 4.8.6. táblázat foglalja össze.

 

 

Az itt felsorolt toxofór szerkezeti elemet hordozó vegyületek azonban nem feltétlenül okoznak toxikus hatást. Ismertek olyan forgalomban levő, biztonságos gyógyszerek, amelyek toxofórt tartalmaznak (pl.: a benzodioxolán gyűrűrendszert tartalmazó antidpresszáns paroxetin). Így a toxofór jelenléte önmagában nem feltétlenül jelzi előre a káros mellékhatást. Számos más, jellemzően farmakokinetikai tényező (az alkalmazott dózis és az expozíció, a gyógyszerkiürülés útja, az enzimpolimorfia, az alternatív metabolikus utak) befolyásolhatja a toxicitás megjelenését. Ha az optimalizálás során nincs mód az ismert toxofor szerkezetek mellőzésére, akkor a várható toxikus hatások mielőbbi feltérképezése válik szükségessé.