Keserű György Miklós (szerk.)

Gyógyszerkémia

4.9.2. A vezérmolekula választás kritériumai

Jóllehet a vezérmolekula keresés a gyógyszerkutatás korai szakaszának meghatározó tevékenysége, amely döntően befolyásolja a későbbi stádiumok sikerességét a vezérmolekulák sajátosságaira nézve az irodalom nem ad egyértelmű tájékoztatást. Érdekes, hogy a jellemző tulajdonságok típusára és értékére vonatkozóan, mind a vezérmolekula keresésben kiindulópontként szolgáló találatokra, mind pedig a vezérmolekula optimálása révén azonosított klinikai jelöltekre nézve, a gyógyszeripari gyakorlat egyértelmű elvárásokat fogalmaz meg. Ugyanakkor a vezérmolekula választáshoz a legtöbb esetben az előző fejezetben ismertetett szempontokkal kell beérnünk.

A vezérmolekulák kiválasztásához használt kritériumok (mind jellegüket, de különösen értéküket tekintve) általában kutatóhelyről kutatóhelyre, vállalatról vállalatra különböznek. Ebben az eltérő vállalati kultúrák mellett nyilvánvalóan szerepet játszanak az adott egység korábbi tapasztalatai, a művelt terápiás területek sajátosságai, a célpontok típusa, sőt a kiindulópontok jellegzetességei is. Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a szempontokat és tulajdonságokat, amelyek körültekintő mérlegelésével eldönthetjük, hogy az adott vegyületcsaládból választható –e vezérmolekula:

Hatékonyság:
- Kötődési teszt
- Sejt-alapú primer teszt
- Ortológ teszt
- Sejt-alapú funkcionális teszt
ADME és farmakokinetikai tulajdonságok:
- Membrán permeabilitás
- Metabolikus stabilitás
- Metabolitok azonosítása (nagy mikroszomális bomlás esetén)
- CYP inhibíció
- CYP indukció
Biztonsági tulajdonságok:
- AMES teszt
- hERG teszt
- Szelektivitás (CEREP)
Gyógyszerkémiai szempontok:
- Szintetikus hozzáférhetőség és kiterjeszthetőség
- Korai SAR (minimum két ponton váloztatható vegyületcsaládból)
- Szabadalmaztatható szerkezet
- Fizikai-kémiai tulajdonságok (oldékonyság, logD, log P, pKa stb.)

A vezérmolekula kiválasztásának fontos gyakorlati szempontja a ligandum hatékonyságot és a lipofil ligandum hatékonyságot jellemző LE, LLE és LELP értékek számítása is. A 4.1.4. fejezetben részletesen is megmutattuk, hogy a ligandum hatékonyság a hatékoynságnál szemléletesebb információt hordoz a vegyületek optimálhatóságát illetően, ezért ezen paraméterek számítása a vezérmolekula választás szempontjából meghatározó jelentőségű. A ligandum hatékonyság vezérmolekulákra vonatkozó küszöbértékeit a 4.9.1. táblázat mutatja.

4.9.1. táblázat. Ligandum hatékonysági jellemzők vezérmolekulákra vonatkozó küszöbértékei

	LE	LLE	LELP
Küszöbérték	> 0,3	> 3	< 10

A legtöbb vállalatnál alkalmazott kritériumok az előzőekben bemutatott szempontrendszer alapján kerülnek kiválasztásra. Az AstraZeneca által használt vezérmolekula kritériumokat (Baxter és munkatársai, 2003) a 4.9.2. táblázatban foglaljuk össze.

4.9.2. táblázat. Az AstraZeneca által alkalmazott vezérmolekula kritériumok

Szempont	Tulajdonság	Kritérium
Hatékonyság	In vitro aktivitás	pIC50 (pA2) < 7
ADME és PK	Membrán permeabilitás	-
	Metabolikus stabilitás (intrinszik klírensz)	Patkány hepatocita <14 µl min-1 106 sejt Humán mikroszóma <23 µl min-1 mg-1
	CYP inhibíció	IC50 > 10 µM minden jelentős humán CYP enzimre
	CYP indukció	-
	Plazma fehérje kötődés	< 99,5 %
	Patkány iv. klírensz	<35 ml min-1 kg-1 Megoszlási térfogat > 0,5 l kg-1 Felezési idő: > 0,5 h
	Patkány biohasznosulás	> 10 %
Biztonsági tulajdonságok	AMES teszt	-
	hERG teszt	Nincs gátlás
	Szelektivitás	Cerep panel profil
Gyógyszerkémiai tulajdonságok	MW	< 450
	Oldhatóság	> 10 mg ml-1
	logP	< 3
	logD	< 3

A táblázatba foglalt feltételeken kívül az AstraZeneca a vezérmolekulát adó vegyületcsaládtól megköveteli az egyértelmű SAR meglétét, a szabadalmaztathatóságot, valamint a választott indikáció egy állatmodeljében való validálást is.

A Bayer által alkalmazott vezérmolekula kritériumokat a 4.9.3. táblázat tartalmazza (Steinmeyer, 2006).

4.9.3. táblázat. A Bayer által alkalmazott vezérmolekula kritériumok

Szempont	Tulajdonság	Kritérium
Hatékonyság	In vitro aktivitás	pIC50 (pA2) < 6
ADME és PK	Membrán permeabilitás	> 100 cm s-1 10-7
	Metabolikus stabilitás (változatlan anyag 30 perc inkubáció után)	50-80% (egér, patkány és humán mikroszóma)
	CYP inhibíció	-
	CYP indukció	-
	Plazma fehérje kötődés	-
	Patkány iv. klírensz	<50 ml min-1 kg-1 Megoszlási térfogat: 1-10 l kg-1
	Patkány biohasznosulás	> 25 %
Biztonsági tulajdonságok	AMES teszt	-
	hERG teszt	10-szeres szelektivitás
	Szelektivitás	10-szeres szelektivitás
Gyógyszerkémiai tulajdonságok	MW	< 500
	Oldhatóság	> 5 mg l-1
	logP	1-5
	logD	1-5

A Bayer esetében az ideális vezérmolekulát szolgáltató vegyületcsalád szintetikusan könnyen hozzáférhető, több ponton is változtatható, ideális esetben párhuzamos szintézissel is előállítható, szabadalmaztatható és a kutatást végző csapatnak a vezérmolekula kiválasztásakor rendelkeznie kell egy világos szabadalmazási stratégiával is.

A Roche által alkalmazott vezérmolekula kiválasztási kritériumokat a 4.9.4. táblázatban foglaltuk össze (Goodnow, 2006).

4.9.4. táblázat. A Roche által alkalmazott vezérmolekula kritériumok

Szempont	Tulajdonság	Kritérium
Hatékonyság	In vitro aktivitás	pIC50 (pA2) < 6
ADME és PK	Membrán permeabilitás	> 10 cm s-1 10-7 (Caco-2, MDCK, PAMPA), P-gp hatás nélkül
	Metabolikus stabilitás	Megfelelő (mikroszóma és hepatocita)
	CYP inhibíció	Nem kimutatható
	CYP indukció	Nem kimutatható
	Plazma fehérje kötődés	-
	Patkány PK	Bíztató
Biztonsági tulajdonságok	AMES teszt	-
	hERG teszt	Csak gyenge kötődés
	Szelektivitás	Cerep panel profil
Gyógyszerkémiai tulajdonságok	MW	< 500
	Oldhatóság	> 0,1 mg ml-1
	logP	0-3
	logD	0-3

A Roche a vezérmolekulát is magába foglaló vegyületcsaládtól elvárja, hogy párhuzamos szintézissel előállítható és szabadalmaztatható legyen, továbbá, hogy a szerkezet-hatás összefüggést legalább 50-100 származék szintézisével támasszák alá.

A 4.9.5. táblázatban a Pfizer által alkalmazott vezérmolekula kritériumokat (Kerns és munkatársai, 2008) foglaljuk össze.

4.9.5. táblázat. A Wyeth által alkalmazott vezérmolekula kritériumok

Szempont	Tulajdonság	Kritérium
Hatékonyság	In vitro aktivitás	pIC50 (pA2) < 6
ADME és PK	Membrán permeabilitás	> 10 cm s-1 10-7
	Metabolikus stabilitás (változatlan anyag 30 perc inkubáció után)	>80% (egér, patkány és humán mikroszóma)
	CYP inhibíció	< 15% 3 μM koncentrációban
	CYP indukció	-
	Plazma fehérje kötődés	-
	Patkány iv. klírensz	-
	Patkány biohasznosulás	-
Biztonsági tulajdonságok	AMES teszt	-
	hERG teszt	10-szeres szelektivitás
	Szelektivitás	10-szeres szelektivitás
Gyógyszerkémiai tulajdonságok	MW	< 450
	Oldhatóság	> 60 µg ml-1
	logP	< 4
	logD	< 4

A Wyeth a vezérmolekulát szolgáltató vegyületcsaládtól, a versenytársakhoz hasonlóan elvárja az újszerűséget, a szabadalmaztathatóságot és a világos SAR meglétét.

A 4.9.2. táblázat-4.9.5. táblázatokban összefoglalt vezérmolekula kritériumokat összevetve megállapíthatjuk, hogy a hatékonyság és a gyógyszerkémiai szempontok alapján a kiválasztási kritériumok viszonylag egységesek. A gyógyszeripari vállalatok többsége mikromólosnál hatékonyabb, fizikai kémiai sajátságait tekintve legalább gyógyszerszerű, de inkább vezérmolekulaszerű, szabadalmaztatható és egyértelmű szerkezet-hatás összefüggéssel jellemzett vegyületeket választ vezérmolekulának. Ezzel szemben viszont az ADME/PK és biztonsági szempontok, illetve azok értékelése is nagy eltérést mutat. A permeabilitás és metabolikus stabilitás vonatkozásában az alkalmazott módszerek és kritériumok is jelentősen eltérnek. A CYP gátlás vizsgálatába bevont izoenzimek és az azokra vonatkozó kritériumok ugyancsak változatosak. Az in vivo PK alkalmazása szintén erősen függ az adott cég elvárásaitól és lehetőségeitől.

A kémiai kiindulópontokból a vezérmolekulákig vezető optimálás folyamatának megértéséhez, valamint a klinikai fejlesztési jelölteket szolgáltató sikeres vezérmolekulák azonosításához Keserű és munkatársai vizsgálták a 2015 és 2022 között a szakirodalomban publikált kutatási programokat és a sikeres vezérmolekulák fizikai-kémiai paramétereit összevetették a 2000 és 2010 között időszakban nyilvánosságra került vezérmolekulák megfelelő adataival (Rácz et al. 2025). A sokszor nem publikált vállalati adatok figyelembevételére az elemzést kiegészítették az AstraZeneca és a Novartis belső gyógyszerkémiai programjainak hasonló szempontú vizsgálatával.

Az elemzés adata megmutatták, hogy egy tipikus mai vezérmolekula felfedezésre irányuló programban az affinitás, valamint a ligandumhatékonysági paraméterek (LE és LLE) az elsődleges optimálást vezető tulajdonságok. A vezérmolekula optimálása során (ld. 5. fejezet) azonban a hatékonyság és biztonságosság szerteágazó szempontjait már csak egyidejű, kiterjedt multiparaméteres optimalizálással lehet kielégíteni. A szakirodalomi adatok elemzése alapján megállapítható, hogy a logP, logS és logD értékek nem változnak jelentősen a találattól a vezérmolekuláig vezető úton, de mindhárom paraméter már a kiválasztott találatok esetében is az elfogadható tartományban található. Ez pedig arra utal, hogy nagy hangsúlyt kell fektetni az optimalizáláshoz megfelelő tulajdonságokkal rendelkező kémiai kiindulópontok azonosítására.

A találattól a vezérmolekula azonosításáig tartó optimálásokat az adott gyógyszerkutatási program molekuláris célpontja mellett stratégiai és kulturális szempontok is befolyásolják. Így az AstraZeneca adatkészletei a közelmúltban a logP és a logD nagyon jelentős csökkenését mutatják, míg a poláris molekulafelszín (TPSA), a H-kötés akceptorok száma és a logS tekintetében növekedést mutatnak vezérmolekula optimálási szakaszban. A Novartisnál ugyanezek a tendenciák sokkal változatosabbak, mivel a kései optimálások esetében a logS javulása ellenére a logP és a logD kissé növekszik. Fontos megjegyezni, hogy az elemzés adatai alapján a szájon át történő adagolást célzó kutatási programok esetében az alapvető fizilai-kémiai paramétereket a szervezeti különbségek lényegesen kisebb mértékben befolyásolják, mint az optimálás stratégiája. Az irodalmi és a vállalati adatok elemzése arra is rámutatott, hogy a 2020-as évekre a vezérmolekulák fizikai-kémiai tulajdonságára vonatkozó elvárások egyértelműen konvergáltak (4.9.6. táblázat).

4.9.6. táblázat. Az orális gyógyszerjelöltekre és azok vezérmolekuláira irányuló projektek által megcélzott általános fizikai-kémiai tulajdonságok

Tulajdonság	Vezérmolekula	Fejlesztési jelölt
In vitro hatékonyság	<0.1 μM	<10 nM
Molekulatömeg	<450 Da	450–480 Da
Nem-hidrogén atomok száma	<32	32–34
H-kötés akceptorok száma	5–7	6–9
H-kötés donorok száma	2	2
Forgatható kötések száma	<6	5–6
Poláris molekulafelszín	80–90Å2	90–110 Å2
logS	>4.5	3.5–4.5
logP	<3.5	1.5–3.5
logD	<3	2–3
sp3 szénatomok aránya	>0.3	0.32–0.42

A vezérmolekulák és a belőlük optimált fejlesztési jelöltek szűk tartományra fókuszált tulajdonságai iránymutatásként szolgálhatnak az orális adagolásra tervezett gyógyszerkutatási programok által megcélzott termékprofilok vonatkozásában.

Tartalomjegyzék

Kiadó: Akadémiai Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 664 145 0

Kémia

A kötet az Akadémiai Kiadónál 2011-ben Gyógyszerkutatás kémiája címen megjelent kézikönyv hagyományaira alapozva a kismolekulás gyógyszerkutatás eszköztárára és módszertanára fókuszál. Újdonságot jelent a magyar nyelvű szakirodalomban, hogy a modern gyógyszerkémiai felfogásnak megfelelően nem pusztán a meglévő gyógyszerkincs kémiáját mutatja be, hanem betekintést enged a kismolekulás gyógyszerek felfedezésének stratégiájába is.

Hivatkozás: https://mersz.hu/keseru-gyogyszerkemia//

BibTeX EndNote Mendeley Zotero